Relapszusos vagy refrakter AML-betegek vizsgálata citarabint és mitoxantront Venetoclaxszal kombinálva (RELAX) (RELAX)

Bevételi kritériumok mind az eszkalációs, mind a bővítési szakaszban:

• Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására. A szűrés előtt aláírt, tájékozott hozzájárulást kell kérni.
• AML a WHO-2016 kritériumai szerint, az akut promielocitás leukémia kivételével
• Kiújult az első vagy a második CR után 1-2 ciklusú standard indukciós kemoterápia (amelynek tartalmaznia kellett citarabint antraciklinnel vagy antracéndionnal), beleértve az allogén őssejt-transzplantáció utáni relapszusokat (dózisemelés és expanziós rész)
• Életkor 18-75 év

• Alkalmas intenzív kemoterápiára, meghatározása szerint

  • ECOG 0-2, várható élettartam > 3 hónap

  • Megfelelő májfunkció: ALAT/ASAT/Bilirubin ≤2,5 x ULN*

    • hacsak nem leukémiás szervérintettség miatt gondolják. Megjegyzés: A Gilbert-szindrómás alanyok bilirubinszintje > 2,5 × ULN lehet a vizsgáló és a koordináló vizsgáló közötti megbeszélésenként.
  • Megfelelő veseműködés a szérum kreatininszint alapján ≤ 1,5x ULN VAGY kreatinin clearance (Cockcroft Gault képlet szerint) ≥ 50 ml/perc
• A beteg lázas és hemodinamikailag stabil legalább 72 órán át a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdésekor.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a védekezés nélküli szextől és a spermiumok adományozásától a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.

• A nőknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok közül legalább egynek, hogy jogosultak legyenek a próbafelvételre:

  • Posztmenopauzás (12 hónapos természetes amenorrhoea vagy 6 hónapos amenorrhoea, szérum FSH > 40 U/ml)
  • Posztoperatív (azaz 6 héttel) kétoldali petefészek-eltávolítás után méheltávolítással vagy anélkül
  • Fogamzóképes nőknél negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
  • <1% Pearl Indexű fogamzásgátló módszer folyamatos és helyes alkalmazása (pl. implantátumok, depók, orális fogamzásgátlók, intrauterin eszköz – IUD) a beleegyezés aláírásának időpontjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.

Megjegyzés: Jelenleg nem ismert, hogy a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát csökkenti-e a venetoclax. Emiatt a nőknek a hormonális fogamzásgátló módszerek mellett védőmódszert is alkalmazniuk kell.

• Szexuális absztinencia
• A szexuális partner vazektómiája

Csak a bővítési szakaszra (II. fázis) érvényes felvételi kritériumok:

• Elsődlegesen refrakter a standard indukciós kemoterápia 1-2 ciklusa után (100-200 mg/m2 citarabin 7-10 napon keresztül plusz antraciklin vagy mitoxantron 3 napon keresztül), vagy kiújult az első vagy második CR-ből 1-2 ciklusú standard indukciós kemoterápia után ( amelyeknek tartalmazniuk kellett a citarabint antraciklinnel vagy antracéndionnal), beleértve az allogén őssejt-transzplantáció utáni relapszusokat

Kizárási kritériumok:

• Akut promielocitás leukémia (AML M3)
• Csak a központi idegrendszer érintettsége vagy extramedulláris betegségben szenvedő alanyok
• Ismert túlérzékenység a készítmény segédanyagaival vagy a vizsgálattal összefüggésben adott bármely szerrel szemben, beleértve a citarabint vagy a mitoxantront
• A tervezett vérképző őssejt-transzplantáció az aplasia korai kondicionálásaként tervezett vérkép helyreállítása nélkül
• 410 mg/m2 doxorubicin-ekvivalens feletti kumulatív korábbi antraciklin-expozíció
• Akut GVHD ≥ 2. fokozat, kiterjedt krónikus GVHD vagy szisztémás immunszuppresszív kezelést igényel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül
• HIV-fertőzés (az antiretrovirális gyógyszerek és a venetoclax közötti potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások, valamint a venetoclax mechanizmuson alapuló várható limfopenia miatt, amely potenciálisan növelheti az opportunista fertőzések kockázatát).
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége
• Bármilyen felszívódási zavar
• Kezelés erős és közepes CYP3A gátlókkal (lásd 1. függelék) a szűrés során
• A New York Heart Association (NYHA) ≥ 2 osztályú szív- és érrendszeri fogyatékossági státusza.

A 2. osztályt olyan szívbetegségként határozzák meg, amelyben a betegek jól érzik magukat a nyugalomban, de a szokásos fizikai aktivitás fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz.

• Krónikus légúti betegség, amely folyamatos oxigénhasználatot igényel.
• Fehérvérsejtszám > 25 × 109/l. Megjegyzés: A hidroxi-karbamid teljesítheti ezt a kritériumot.
• AML-relapszus kezelés bármely vizsgálati vagy kereskedelmi gyógyszerrel a beiratkozás előtt 14 napon belül. A perifériás fehérvérsejtek számának szabályozására hidroxi-karbamid a beiratkozásig engedélyezett. A korábbi vizsgált gyógyszeres kezelés toxikus hatásainak <2-es fokozatra kell helyreállniuk.
• Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek megzavarhatják az alany együttműködését a vizsgálat vagy a vizsgálati eredmények értékelése követelményeivel
• Terhes vagy szoptató nők. A szoptatást a kezelés megkezdése előtt és alatt fel kell függeszteni, és a kezelés befejezése után legalább 3 hónapig fel kell függeszteni.
• Az anamnézisben szereplő aktív vagy krónikus fertőző hepatitis, kivéve, ha a szerológiai vizsgálat kimutatja a fertőzés megszűnését (okkult vagy korábbi hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (meghatározása szerint negatív hepatitis B felületi antigén és pozitív teljes hepatitis B magantitest) szerepelhet, ha a HBV DNS nem mutatható ki, feltéve, hogy hogy hajlandóak havi DNS-vizsgálatra. Azok a betegek, akiknél a hepatitis B felületi antitest védő titere van az oltást követően vagy a korábbi, de gyógyított hepatitis B-ben, jogosultak. A hepatitis C vírus ellenanyagra pozitív betegek jogosultak, feltéve, hogy a PCR negatív HCV RNS-re.)
• Klinikailag jelentős májcirrhosis anamnézisében (pl. Child-Pugh B és C osztály).
• Élő vírus elleni vakcinák a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül