Испытание комбинации цитарабина и митоксантрона с венетоклаксом у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ (РЕЛАКС) (RELAX)

Критерии включения как для фазы эскалации, так и для фазы расширения:

• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Перед скринингом необходимо получить подписанное информированное согласие.
• ОМЛ по критериям ВОЗ-2016, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза
• Рецидив от первого или второго CR после 1-2 циклов стандартной индукционной химиотерапии (которая должна включать цитарабин с антрациклином или антрацендионом), включая рецидив после аллогенной трансплантации стволовых клеток (часть увеличения дозы и расширения)
• Возраст 18-75 лет

• Подходит для интенсивной химиотерапии, определяемой

  • ECOG 0-2, ожидаемая продолжительность жизни > 3 мес.

  • Адекватная функция печени: АлАТ/АсАТ/Билирубин ≤2,5 x ВГН*

    • если это не считается следствием лейкемического поражения органов. Примечание. У субъектов с синдромом Жильбера может быть билирубин > 2,5 × ВГН в ходе обсуждения между исследователем и координатором исследования.
  • Адекватная функция почек, оцениваемая по креатинину сыворотки ≤ 1,5x ULN ИЛИ клиренсу креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин
• Пациент без лихорадки и гемодинамически стабилен в течение как минимум 72 часов на момент начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от незащищенного секса и донорства спермы с момента подписания информированного согласия до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

• Женщины должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев, чтобы иметь право на включение в исследование:

  • Постменопауза (12 месяцев естественной аменореи или 6 месяцев аменореи с уровнем ФСГ в сыворотке > 40 ЕД/мл)
  • Послеоперационный (т.е. 6 недель) после двусторонней овариэктомии с гистерэктомией или без нее
  • Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Постоянное и правильное применение метода контрацепции с индексом Перля <1% (например, имплантаты, депо, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали (ВМС) с момента подписания информированного согласия до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Примечание: в настоящее время неизвестно, снижает ли венетоклакс эффективность гормональных контрацептивов. По этой причине женщины должны использовать барьерный метод в дополнение к гормональным методам контрацепции.

• Половое воздержание
• Вазэктомия полового партнера

Критерии включения, применяемые только для этапа расширения (Фаза II):

• Первичная рефрактерность после 1-2 циклов стандартной индукционной химиотерапии (цитарабин от 100 до 200 мг/м2 в течение 7-10 дней плюс антрациклин или митоксантрон в течение 3 дней) или рецидив первого или второго CR после 1-2 циклов стандартной индукционной химиотерапии ( которые должны были включать цитарабин с антрациклином или антрацендионом), включая рецидив после аллогенной трансплантации стволовых клеток

Критерий исключения:

• Острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ М3)
• Поражение ЦНС или только субъекты с экстрамедуллярным заболеванием
• Известная гиперчувствительность к вспомогательным веществам препарата или любому агенту, назначаемому в связи с данным исследованием, включая цитарабин или митоксантрон.
• Предполагаемая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, запланированная в качестве раннего кондиционирования от аплазии без предварительного восстановления анализа крови
• Кумулятивное предыдущее воздействие антрациклинов в эквиваленте доксорубицина >410 мг/м2
• Острая РТПХ ≥ 2 степени, обширная хроническая РТПХ или требующая системной иммуносупрессивной терапии в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
• ВИЧ-инфекция (из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и венетоклаксом, а также ожидаемой лимфопении, основанной на механизме венетоклакса, которая потенциально может увеличить риск оппортунистических инфекций).
• Неспособность глотать пероральные препараты
• Любое состояние мальабсорбции
• Лечение сильными и умеренными ингибиторами CYP3A (см. Приложение 1) во время скрининга
• Статус сердечно-сосудистой инвалидности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса ≥ 2.

Класс 2 определяется как сердечное заболевание, при котором пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая активность приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке или ангинозным болям.

• Хроническое респираторное заболевание, требующее постоянного использования кислорода.
• Количество лейкоцитов > 25 × 109/л. Примечание: гидроксимочевина может соответствовать этому критерию.
• Лечение рецидива ОМЛ любым исследуемым или коммерческим препаратом в течение 14 дней до включения в исследование. Гидроксимочевина разрешена до регистрации для контроля количества периферических лейкоцитов. Токсические эффекты предшествующего лечения исследуемыми препаратами должны восстановиться до степени <2.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать субъекту сотрудничать с требованиями исследования или оценкой результатов исследования.
• Беременные или кормящие женщины. Грудное вскармливание необходимо прекратить до начала и во время лечения, а также в течение как минимум 3 месяцев после окончания лечения.
• Наличие в анамнезе активного или хронического инфекционного гепатита, если только серологические исследования не подтверждают элиминацию инфекции (скрытая или предшествующая инфекция вирусом гепатита В (HBV) (определяемая как отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита B и положительный результат на общее количество ядерных антител против гепатита B) могут быть включены, если ДНК HBV не определяется, при условии, что что они готовы проходить ежемесячное ДНК-тестирование. Пациенты с защитными титрами поверхностных антител к гепатиту В после вакцинации или ранее вылеченного гепатита В имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С имеют право на участие в исследовании при условии, что ПЦР дает отрицательный результат на РНК ВГС.)
• Клинически значимый цирроз печени в анамнезе (например, класс B и C по шкале Чайлд-Пью).
• Живые вирусные вакцины, вводимые в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.