Badanie dla pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie AML, w którym cytarabina i mitoksantron są łączone z wenetoklaksem (RELAX) (RELAX)

Kryteria włączenia zarówno dla fazy eskalacji, jak i fazy ekspansji:

• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. Przed badaniem przesiewowym należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
• AML według kryteriów WHO-2016, z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej
• Nawrót z pierwszej lub drugiej CR po 1-2 cyklach standardowej chemioterapii indukcyjnej (która musiała zawierać cytarabinę z antracykliną lub antracenodionem), w tym nawrót po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (część zwiększania dawki i ekspansji)
• Wiek 18-75 lat

• Zdolny do intensywnej chemioterapii, określony przez

  • ECOG 0-2, oczekiwana długość życia > 3 miesiące

  • Odpowiednia czynność wątroby: ALAT/ASAT/bilirubina ≤2,5 x GGN*

    • chyba że rozważa się to z powodu zajęcia narządu białaczkowego. Uwaga: Osoby z zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny > 2,5 × ULN podczas dyskusji między badaczem a badaczem koordynującym.
  • Odpowiednia czynność nerek oceniana na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN LUB klirensu kreatyniny (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min
• Pacjent nie gorączkuje i jest stabilny hemodynamicznie przez co najmniej 72 godziny w momencie rozpoczęcia podawania badanego leku.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od seksu bez zabezpieczenia i dawstwa nasienia od momentu podpisania świadomej zgody do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Kobiety muszą spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów, aby kwalifikować się do włączenia do badania:

  • Po menopauzie (12 miesięcy naturalnego braku miesiączki lub 6 miesięcy braku miesiączki z FSH w surowicy > 40 U/ml)
  • Po operacji (tj. 6 tygodni) po obustronnym wycięciu jajników z histerektomią lub bez
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Ciągłe i prawidłowe stosowanie metody antykoncepcji o wskaźniku Pearla <1% (np. implanty, depoty, doustne środki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) od momentu podpisania świadomej zgody do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Uwaga: Obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego powodu kobiety oprócz hormonalnych metod antykoncepcji powinny stosować metodę mechaniczną.

• Wstrzemięźliwość seksualna
• Wazektomia partnera seksualnego

Kryteria włączenia mające zastosowanie wyłącznie do fazy ekspansji (faza II):

• Pierwotnie oporna na leczenie po 1-2 cyklach standardowej chemioterapii indukcyjnej (100 do 200 mg/m2 cytarabiny przez 7-10 dni plus antracyklina lub mitoksantron przez 3 dni) lub nawrót z pierwszej lub drugiej CR po 1-2 cyklach standardowej chemioterapii indukcyjnej ( które musiało zawierać cytarabinę z antracykliną lub antracenodionem), w tym nawrót choroby po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

Kryteria wyłączenia:

• Ostra białaczka promielocytowa (AML M3)
• Zajęcie OUN lub osoby z chorobą pozaszpikową
• Znana nadwrażliwość na substancje pomocnicze preparatu lub jakikolwiek środek podawany w związku z tym badaniem, w tym cytarabinę lub mitoksantron
• Zamierzony przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych planowany jako wczesne kondycjonowanie z aplazji bez wcześniejszego odzyskania morfologii krwi
• Skumulowana poprzednia ekspozycja na antracykliny >410 mg/m2 równoważnika doksorubicyny
• Ostra GVHD stopnia ≥ 2, rozległa przewlekła GVHD lub wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Zakażenie wirusem HIV (ze względu na potencjalne interakcje lekowe między lekami przeciwretrowirusowymi a wenetoklaksem, a także przewidywaną limfopenię związaną z mechanizmem wenetoklaksu, która może potencjalnie zwiększać ryzyko zakażeń oportunistycznych).
• Niemożność połknięcia leków doustnych
• Wszelkie stany złego wchłaniania
• Leczenie silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz Załącznik 1) podczas badań przesiewowych
• Stopień niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy NYHA (New York Heart Association) ≥ 2.

Klasa 2 jest definiowana jako choroba serca, w której pacjenci czują się komfortowo w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy.

• Przewlekła choroba układu oddechowego, która wymaga ciągłego podawania tlenu.
• Liczba białych krwinek > 25 × 109/l. Uwaga: Hydroksymocznik może spełniać to kryterium.
• Leczenie nawrotu AML jakimkolwiek badanym lub komercyjnym lekiem w ciągu 14 dni przed włączeniem. Hydroksymocznik jest dozwolony do czasu rejestracji w celu kontrolowania liczby leukocytów we krwi obwodowej. Toksyczne skutki wcześniejszego leczenia lekiem eksperymentalnym muszą powrócić do stopnia <2.
• Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać współpracę badanego z wymogami badania lub oceną wyników badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem iw trakcie leczenia oraz należy je przerwać na co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
• Historia aktywnego lub przewlekłego zakaźnego zapalenia wątroby, chyba że badania serologiczne wykażą ustąpienie zakażenia (utajone lub wcześniejsze zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowane jako ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatni całkowity wynik przeciwciał przeciwko wirusowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B) może być uwzględnione, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne, pod warunkiem, że że są gotowi poddawać się comiesięcznym badaniom DNA. Kwalifikują się pacjenci, którzy mają ochronne miana przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B po szczepieniu lub wcześniejszym, ale wyleczonym wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C kwalifikują się pod warunkiem, że wynik PCR jest ujemny na obecność RNA HCV.)
• Klinicznie istotna marskość wątroby w wywiadzie (np. klasa B i C wg Childa-Pugha).
• Szczepionki zawierające żywe wirusy podane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania