Studie für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die Cytarabin und Mitoxantron mit Venetoclax kombinieren (RELAX) (RELAX)

Einschlusskriterien sowohl für die Eskalations- als auch für die Expansionsphase:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor dem Screening muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
• AML gemäß WHO-2016-Kriterien, ausgenommen akute Promyelozytenleukämie
• Rückfall von der ersten oder zweiten CR nach 1-2 Zyklen einer Standard-Induktions-Chemotherapie (die Cytarabin mit einem Anthracyclin oder Anthracenedion enthalten haben muss), einschließlich Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation (Dosiseskalations- und Expansionsteil)
• Alter 18-75 Jahre

• Fit für intensive Chemotherapie, definiert durch

  • ECOG 0-2, Lebenserwartung > 3 Monate

  • Angemessene Leberfunktion: ALAT/ASAT/Bilirubin ≤2,5 x ULN*

    • sofern nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen Hinweis: Probanden mit Gilbert-Syndrom können einen Bilirubinwert von > 2,5 × ULN haben, pro Besprechung zwischen dem Prüfarzt und dem koordinierenden Prüfarzt.
  • Angemessene Nierenfunktion, beurteilt durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min
• Der Patient ist zum Zeitpunkt des Beginns der Studienmedikation für mindestens 72 Stunden fieberfrei und hämodynamisch stabil.
• Männliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf ungeschützten Sex und Samenspenden zu verzichten.

• Frauen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen, um für den Studieneinschluss in Frage zu kommen:

  • Postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 U/ml)
  • Postoperativ (d. h. 6 Wochen) nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
  • Kontinuierliche und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit einem Pearl-Index von < 1 % (z. Implantate, Depots, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar - IUP) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Hinweis: Derzeit ist nicht bekannt, ob die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Venetoclax verringert wird. Aus diesem Grund sollten Frauen zusätzlich zu hormonellen Verhütungsmethoden eine Barrieremethode anwenden.

• Sexuelle Abstinenz
• Vasektomie des Sexualpartners

Einschlusskriterien gelten nur für die Ausbauphase (Phase II):

• Primär refraktär nach 1-2 Zyklen Standard-Induktions-Chemotherapie (100 bis 200 mg/m2 Cytarabin über 7-10 Tage plus Anthracyclin oder Mitoxantron über 3 Tage) oder Rezidiv vom ersten oder zweiten CR nach 1-2 Zyklen Standard-Induktions-Chemotherapie ( die Cytarabin mit einem Anthracyclin oder Anthracendion enthalten haben müssen), einschließlich Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie (AML M3)
• ZNS-Beteiligung oder nur Patienten mit extramedullärer Erkrankung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Hilfsstoffen des Präparats oder einem in Verbindung mit dieser Studie verabreichten Wirkstoff, einschließlich Cytarabin oder Mitoxantron
• Geplante Transplantation hämatopoetischer Stammzellen als frühe Konditionierung von Aplasie ohne vorherige Wiederherstellung des Blutbildes
• Kumulative frühere Exposition gegenüber Anthrazyklinen von >410 mg/m2 Doxorubicin-Äquivalenten
• Akute GVHD ≥ Grad 2, ausgedehnte chronische GVHD oder die Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• HIV-Infektion (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Venetoclax sowie erwarteter, auf dem Venetoclax-Mechanismus basierender Lymphopenie, die möglicherweise das Risiko opportunistischer Infektionen erhöht).
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Jeder Malabsorptionszustand
• Behandlung mit starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren (siehe Anhang 1) während des Screenings
• Kardiovaskulärer Behinderungsstatus der New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ 2.

Klasse 2 ist definiert als Herzerkrankung, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen, Atemnot oder Angina pectoris führt.

• Chronische Atemwegserkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstoffzufuhr erfordert.
• Anzahl weißer Blutkörperchen > 25 × 109/l. Hinweis: Hydroxyharnstoff darf dieses Kriterium erfüllen.
• AML-Rückfallbehandlung mit einem Prüfpräparat oder kommerziellen Arzneimittel innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Hydroxyharnstoff ist bis zur Registrierung erlaubt, um die Anzahl der peripheren Leukozyten zu kontrollieren. Toxische Wirkungen früherer medikamentöser Prüfbehandlungen müssen sich auf Grad <2 erholen.
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Zusammenarbeit des Probanden mit den Anforderungen der Studie oder der Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Schwangere oder stillende Frauen. Das Stillen muss vor Beginn und während der Behandlung unterbrochen werden und sollte für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung unterbrochen werden.
• Vorgeschichte einer aktiven oder chronischen infektiösen Hepatitis, es sei denn, die Serologie zeigt eine Abheilung der Infektion (okkulte oder frühere Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (definiert als negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper) kann eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt dass sie bereit sind, sich einem monatlichen DNA-Test zu unterziehen. Patienten mit schützenden Titern von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern nach Impfung oder früherer, aber geheilter Hepatitis B sind geeignet. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus-Antikörper sind, sind geeignet, vorausgesetzt, die PCR ist negativ auf HCV-RNA.)
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Leberzirrhose (z. B. Child-Pugh-Klasse B und C).
• Lebendvirus-Impfstoffe, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht wurden