Radiothérapie corporelle stéréotaxique et inhibiteur de kinase d'adhésion focale dans l'adénocarcinome avancé du pancréas

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome du pancréas localement avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement et considéré comme limite résécable ou non résécable selon les critères institutionnels standardisés de non résécabilité ou d'inopérabilité médicale (NCCN guidelines 2.2021 PANC-C 1 of 2).
• Les patients atteints d'adénopathie locorégionale sont éligibles tant que tous les ganglions lymphatiques suspects sont considérés comme adjacents à la tumeur primaire selon l'évaluation du radio-oncologue.
• Au moins 3 mois de chimiothérapie systémique pour cette maladie sans progression de la maladie locale ou systémique. Les patients nouvellement diagnostiqués peuvent être sélectionnés pour l'inscription à cette étude et peuvent être inscrits une fois qu'ils ont terminé 3 mois de chimiothérapie systémique (et répondent toujours à tous les critères d'éligibilité) avant le début du traitement de l'étude.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• Espérance de vie > 3 mois

• Fonctionnement normal de la moelle osseuse et des organes dans les 21 jours suivant la randomisation, tel que défini ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN ; aucun antécédent de syndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN ou ≤ 5,0 x IULN si due à une atteinte hépatique par la tumeur
  • Clairance de la créatinine ≤ 1,5 x IULN ou débit de filtration glomérulaire ≥ 60 mL/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que l'INR ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que l'INR ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
• Intervalle QT corrigé (QTc) < 480 ms (tel que calculé par la formule de correction de Fridericia).
• Les effets du defactinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que la radiothérapie est connue pour être tératogène, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de l'étude et 120 jours après la fin de l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception des tumeurs malignes pour lesquelles tous les traitements ont été terminés au moins 2 ans avant l'inscription et le patient ne présente aucun signe de maladie.
• Ascite cliniquement évidente ou épanchement pleural nécessitant une paracentèse thérapeutique ou une thoracentèse.
• Traitement antérieur par un médicament de la classe des inhibiteurs de FAK ou par un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anti-cytotoxique T-lymphocyteassociated antigen 4 (CTLA-4) anticorps (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
• Réponse antérieure d'anticorps anti-humains (AHA ou ADA).
• Recevant actuellement d'autres agents expérimentaux ou ayant reçu d'autres agents expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 demi-vies ou la première dose prévue d'agents à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au defactinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive non systématiquement associée à un schéma chimiothérapeutique.
• Nécessite une utilisation continue de la warfarine pour l'anticoagulation et ne peut pas arrêter la warfarine ou être remplacé en toute sécurité par un autre anticoagulant ou un anticoagulant oral direct
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, hypertension, immunosuppression, maladies auto-immunes ou maladie pulmonaire sous-jacente.
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le premier traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou virus actif connu de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
• A des antécédents connus de tuberculose active (bacillus tuberculosis).
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Les patients séropositifs sont éligibles à moins que leur taux de lymphocytes T CD4+ ne soit < 350 cellules/mcL ou qu'ils aient des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant l'enregistrement. Un traitement concomitant avec un ART efficace selon les directives de traitement du DHHS est recommandé.
• Infection connue par le SRAS-Cov2 ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Exposition aux inhibiteurs ou inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans les 14 jours précédant la première dose et au cours du traitement.
• Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux ou une absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une maladie intestinale inflammatoire active.
• Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients inactifs (hydroxypropylméthylcellulose, mannitol, stéarate de magnésium) du produit expérimental.