Radioterapia corporea stereotassica e inibitore della chinasi di adesione focale nell'adenocarcinoma pancreatico avanzato

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente che è considerato resecabile o non resecabile al limite secondo i criteri standardizzati istituzionali di non resecabilità o inoperabilità medica (linee guida NCCN 2.2021 PANC-C 1 di 2).
• I pazienti con adenopatia locoregionale sono idonei purché tutti i linfonodi sospetti siano ritenuti adiacenti al tumore primario secondo la valutazione del radioterapista.
• Almeno 3 mesi di chemioterapia sistemica per questa malattia senza progressione della malattia locale o sistemica. I pazienti di nuova diagnosi possono essere sottoposti a screening per l'arruolamento in questo studio e possono essere arruolati una volta che hanno completato 3 mesi di chemioterapia sistemica (e soddisfano ancora tutti i criteri di ammissibilità) prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1
• Aspettativa di vita > 3 mesi

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi entro 21 giorni dalla randomizzazione come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN; nessuna storia precedente della sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN o ≤ 5,0 x IULN se dovuta a coinvolgimento epatico da parte del tumore
  • Clearance della creatinina ≤ 1,5 x IULN o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 60 ml/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché INR o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché INR o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
• Intervallo QT corretto (QTc) < 480 ms (come calcolato dalla formula di correzione Fridericia).
• Gli effetti di defactinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché la radioterapia è nota per essere teratogena, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata dello studio e 120 giorni dopo il completamento dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB

Criteri di esclusione:

• Una storia di altri tumori maligni ad eccezione dei tumori maligni per i quali tutto il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia.
• Ascite clinicamente evidente o versamento pleurico che richiede una paracentesi terapeutica o una toracentesi.
• Precedente trattamento con un farmaco della classe degli inibitori FAK o con un antigene 4 anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotossico associato ai linfociti T (CTLA-4) anticorpo (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint).
• Precedente risposta anticorpale anti-umana (AHA o ADA).
• Attualmente riceve altri agenti sperimentali o ha ricevuto altri agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite o prima dose pianificata degli agenti dello studio.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a defactinib o altri agenti utilizzati nello studio.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva non associata di routine al regime chemioterapico.
• Richiede l'uso continuato di warfarin per l'anticoagulazione e non può interrompere il warfarin o passare in modo sicuro a un altro anticoagulante o anticoagulante orale diretto
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, ipertensione, immunosoppressione, condizioni autoimmuni o malattie polmonari sottostanti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima del primo trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi.
• Storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato).
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• I pazienti con HIV sono idonei a meno che la loro conta di linfociti T CD4+ non sia < 350 cellule/mcL o abbiano una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti la registrazione. Si raccomanda un trattamento concomitante con ART efficace secondo le linee guida terapeutiche DHHS.
• Infezione SARS-Cov2 nota ≤28 giorni prima della prima dose della terapia in studio.
• Esposizione a inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp) nei 14 giorni precedenti la prima dose e durante il corso della terapia.
• Soggetti con incapacità di deglutire farmaci per via orale o assorbimento gastrointestinale compromesso a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva.
• Soggetti con una storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi (idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, magnesio stearato) del prodotto sperimentale.