Radioterapia estereotáxica corporal e inibidor de quinase de adesão focal em adenocarcinoma de pâncreas avançado

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma de pâncreas localmente avançado confirmado histologicamente ou citologicamente que é considerado limítrofe ressecável ou irressecável de acordo com critérios institucionais padronizados de irressecabilidade ou inoperabilidade médica (diretrizes NCCN 2.2021 PANC-C 1 de 2).
• Pacientes com adenopatia locorregional são elegíveis, desde que todos os linfonodos suspeitos sejam considerados adjacentes ao tumor primário de acordo com a avaliação do radioterapeuta.
• Pelo menos 3 meses de quimioterapia sistêmica para esta doença sem progressão de doença local ou sistêmica. Pacientes recém-diagnosticados podem ser selecionados para inclusão neste estudo e podem ser inscritos assim que concluírem 3 meses de quimioterapia sistêmica (e ainda atenderem a todos os critérios de elegibilidade) antes do início do tratamento do estudo.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1
• Expectativa de vida > 3 meses

• Medula óssea normal e função de órgãos dentro de 21 dias após a randomização, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN; sem história prévia de síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN ou ≤ 5,0 x IULN se devido a envolvimento hepático por tumor
  • Depuração de creatinina ≤ 1,5 x IULN ou taxa de filtração glomerular ≥ 60 mL/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
• Intervalo QT corrigido (QTc) < 480 ms (conforme calculado pela fórmula de correção de Fridericia).
• Os efeitos de defactinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a radioterapia é conhecida por ser teratogênica, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (método de controle de natalidade hormonal ou de barreira, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante o estudo e 120 dias após a conclusão do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB

Critério de exclusão:

• Uma história de outras malignidades, com exceção das malignidades para as quais todo o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tem evidência de doença.
• Ascite clínica evidente ou derrame pleural que requer paracentese terapêutica ou toracocentese.
• Tratamento prévio com um medicamento da classe dos inibidores de FAK ou com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-linfócito T citotóxico associado ao antígeno 4 (CTLA-4) anticorpo (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
• Resposta prévia de anticorpo anti-humano (AHA ou ADA).
• Atualmente recebendo qualquer outro agente experimental ou recebeu qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas ou planejou a primeira dose dos agentes do estudo.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao defactinibe ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora não associada rotineiramente ao regime quimioterápico.
• Requer o uso contínuo de varfarina para anticoagulação e não pode interromper a varfarina ou ser trocado com segurança por outro anticoagulante ou anticoagulante oral direto
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, hipertensão, imunossupressão, condições autoimunes ou doença pulmonar subjacente.
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado).
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose).
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após a entrada no estudo.
• Os pacientes com HIV são elegíveis, a menos que suas contagens de células T CD4+ sejam < 350 células/mcL ou tenham um histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos 12 meses anteriores ao registro. Recomenda-se o tratamento concomitante com TARV eficaz de acordo com as diretrizes de tratamento do DHHS.
• Infecção conhecida por SARS-Cov2 ≤28 dias antes da primeira dose da terapia em estudo.
• Exposição a inibidores ou indutores da glicoproteína P (P-gp) 14 dias antes da primeira dose e durante o curso da terapia.
• Indivíduos com incapacidade de engolir medicamentos orais ou absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou doença inflamatória intestinal ativa.
• Indivíduos com histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes inativos (hidroxipropilmetilcelulose, manitol, estearato de magnésio) do produto experimental.