Stereotaktische Körperbestrahlung und fokaler Adhäsionskinase-Inhibitor bei fortgeschrittenem Pankreas-Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes Pankreas-Adenokarzinom, das gemäß den standardisierten Kriterien der Institution für Inoperabilität oder Inoperabilität (NCCN-Richtlinien 2.2021 PANC-C 1 von 2) als grenzwertig resezierbar oder inoperabel gilt.
• Patienten mit lokoregionärer Adenopathie sind geeignet, solange alle verdächtigen Lymphknoten gemäß der Beurteilung des Radioonkologen als benachbart zum Primärtumor angesehen werden.
• Mindestens 3 Monate systemische Chemotherapie für diese Erkrankung ohne Fortschreiten der lokalen oder systemischen Erkrankung. Neu diagnostizierte Patienten können für die Aufnahme in diese Studie gescreent werden und können aufgenommen werden, sobald sie vor Beginn der Studienbehandlung eine 3-monatige systemische Chemotherapie abgeschlossen haben (und immer noch alle Zulassungskriterien erfüllen).
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Lebenserwartung > 3 Monate

• Normale Knochenmark- und Organfunktion innerhalb von 21 Tagen nach Randomisierung wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN; keine Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN oder ≤ 5,0 x IULN, wenn die Leber durch einen Tumor befallen ist
  • Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x IULN oder glomeruläre Filtrationsrate von ≥ 60 ml/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange INR oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange INR oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 480 ms (wie nach der Fridericia-Korrekturformel berechnet).
• Die Auswirkungen von Defactinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und aufgrund der bekannten fruchtschädigenden Wirkung einer Strahlentherapie müssen gebärfähige Frauen und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studie und 120 Tage nach Abschluss der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, bei denen die gesamte Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen war und der Patient keine Anzeichen einer Krankheit aufweist.
• Klinisch erkennbarer Aszites oder Pleuraerguss, der eine therapeutische Parazentese oder Thorakozentese erfordert.
• Vorherige Behandlung mit einem Medikament der Klasse der FAK-Inhibitoren oder mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen 4 (CTLA-4) Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
• Vorherige Anti-Human-Antikörperreaktion (AHA oder ADA).
• Derzeit andere Prüfpräparate erhalten oder innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten oder geplanter Erstdosis von Prüfpräparaten andere Prüfpräparate erhalten haben.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Defactinib oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie, die nicht routinemäßig mit einer Chemotherapie verbunden ist.
• Erfordert die fortgesetzte Anwendung von Warfarin zur Antikoagulation und kann Warfarin nicht absetzen oder sicher auf ein anderes Antikoagulans oder direktes orales Antikoagulans umgestellt werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Bluthochdruck, Immunsuppression, Autoimmunerkrankungen oder zugrunde liegende Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Erhalten eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienbehandlung. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis).
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Patienten mit HIV sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, ihre CD4+-T-Zellzahlen sind < 350 Zellen/μl oder sie haben innerhalb der 12 Monate vor der Registrierung eine AIDS-definierende opportunistische Infektion in der Vorgeschichte. Eine gleichzeitige Behandlung mit wirksamer ART gemäß den DHHS-Behandlungsrichtlinien wird empfohlen.
• Bekannte SARS-Cov2-Infektion ≤28 Tage vor der ersten Dosis der Studientherapie.
• Exposition gegenüber P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis und im Verlauf der Therapie.
• Patienten mit der Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, oder einer beeinträchtigten gastrointestinalen Absorption aufgrund einer Gastrektomie oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung.
• Probanden mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven Bestandteile (Hydroxypropylmethylcellulose, Mannit, Magnesiumstearat) des Prüfprodukts.