Stereotaktická tělesná radioterapie a inhibitor fokální adhezní kinázy u pokročilého adenokarcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý adenokarcinom pankreatu, který je považován za hraničně resekabilní nebo neresekabilní podle ústavně standardizovaných kritérií neresekovatelnosti nebo lékařské inoperability (směrnice NCCN 2.2021 PANC-C 1 ze 2).
• Pacienti s lokoregionální adenopatií jsou způsobilí, pokud jsou všechny podezřelé lymfatické uzliny považovány za sousedící s primárním nádorem podle posouzení radiačního onkologa.
• Minimálně 3 měsíce systémové chemoterapie tohoto onemocnění bez progrese lokálního nebo systémového onemocnění. Nově diagnostikovaní pacienti mohou být podrobeni screeningu pro zařazení do této studie a mohou být zařazeni, jakmile dokončí 3 měsíce systémové chemoterapie (a stále splňují všechna kritéria způsobilosti) před zahájením studijní léčby.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů do 21 dnů od randomizace, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN; bez předchozí anamnézy Gilbertova syndromu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN nebo ≤ 5,0 x IULN v důsledku postižení jater nádorem
  • Clearance kreatininu ≤ 1,5 x IULN nebo rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je INR nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je INR nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
• Korigovaný interval QT (QTc) < 480 ms (podle výpočtu podle Fridericia korekčního vzorce).
• Účinky defactinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že radiační terapie je teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání studie a 120 dní po dokončení studie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity s výjimkou malignit, u kterých byla veškerá léčba dokončena nejméně 2 roky před registrací a pacient nemá žádné známky onemocnění.
• Klinicky evidentní ascites nebo pleurální výpotek, který vyžaduje terapeutickou paracentézu nebo torakocentézu.
• Předchozí léčba lékem ze třídy inhibitorů FAK nebo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) protilátka (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů.
• Předchozí odpověď proti lidským protilátkám (AHA nebo ADA).
• V současné době dostává jakékoli jiné zkoumané látky nebo dostával jakékoli jiné zkoumané látky během 4 týdnů nebo 5 poločasů nebo plánované první dávky studijních látek.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako defactinib nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Má diagnózu imunodeficience nebo podstupuje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby, která není rutinně spojena s chemoterapeutickým režimem.
• Vyžaduje trvalé užívání warfarinu k antikoagulaci a nelze warfarin vysadit nebo být bezpečně převeden na jiné antikoagulancium nebo přímé perorální antikoagulancium
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, hypertenze, imunosuprese, autoimunitních stavů nebo základního plicního onemocnění.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první léčbou ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Byla zjištěna známá anamnéza hepatitidy B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (definovaná jako HCV RNA [kvalitativní]).
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (bacillus tuberculosis).
• Velká operace během 28 dnů před první léčbou ve studii.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.
• Pacienti s HIV jsou způsobilí, pokud jejich počet CD4+ T-buněk není < 350 buněk/mcL nebo pokud nemají v anamnéze oportunní infekci definující AIDS během 12 měsíců před registrací. Doporučuje se souběžná léčba s účinnou ART podle doporučení DHHS pro léčbu.
• Známá infekce SARS-Cov2 ≤ 28 dní před první dávkou studijní terapie.
• Expozice inhibitorům nebo induktorům glykoproteinu P (P-gp) během 14 dnů před první dávkou a v průběhu léčby.
• Subjekty s neschopností polykat perorální léky nebo s narušenou gastrointestinální absorpcí v důsledku gastrektomie nebo aktivního zánětlivého onemocnění střev.
• Subjekty s anamnézou přecitlivělosti na kteroukoli z neaktivních složek (hydroxypropylmethylcelulóza, mannitol, stearát hořečnatý) hodnoceného přípravku.