Stereotaktisk kroppsstrålbehandling och fokal adhesionskinashämmare vid avancerad pankreasadenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat lokalt avancerat pankreasadenokarcinom som anses vara gränsöverskridande resektabelt eller icke-opererbart enligt institutionella standardiserade kriterier för inoperabilitet eller medicinsk inoperabilitet (NCCN-riktlinjer 2.2021 PANC-C 1 av 2).
• Patienter med lokoregional adenopati är berättigade så länge som alla misstänkta lymfkörtlar bedöms ligga intill den primära tumören enligt strålningsonkologens bedömning.
• Minst 3 månaders systemisk kemoterapi för denna sjukdom utan progression av lokal eller systemisk sjukdom. Nydiagnostiserade patienter kan screenas för inskrivning i denna studie och kan inkluderas när de har avslutat 3 månaders systemisk kemoterapi (och fortfarande uppfyller alla behörighetskriterier) innan studiebehandlingen påbörjas.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1
• Förväntad livslängd > 3 månader

• Normal benmärgs- och organfunktion inom 21 dagar efter randomisering enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN; ingen tidigare historia av Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN eller ≤ 5,0 x IULN om det beror på leverpåverkan av tumör
  • Kreatininclearance ≤ 1,5 x IULN eller glomerulär filtrationshastighet på ≥ 60 mL/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som INR eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som INR eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
• Korrigerat QT-intervall (QTc) < 480 ms (beräknat med Fridericia-korrigeringsformeln).
• Effekterna av defactinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom strålbehandling är känt för att vara teratogen måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda högeffektiv preventivmetod (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studien och 120 dagar efter avslutad studie
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• En historia av annan malignitet med undantag för maligniteter för vilka all behandling avslutades minst 2 år före registreringen och patienten inte har några tecken på sjukdom.
• Klinisk uppenbar ascites eller pleurautgjutning som kräver terapeutisk paracentes eller toracentes.
• Tidigare behandling med ett läkemedel av FAK-hämmarklassen eller med ett anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierat antigen 4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar.
• Tidigare anti-humant antikroppssvar (AHA eller ADA).
• Får för närvarande andra prövningsmedel eller har fått andra prövningsmedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider eller planerad första dos av studiemedel.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som defactinib eller andra medel som används i studien.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi som inte rutinmässigt förknippas med kemoterapeutisk behandling.
• Kräver fortsatt användning av warfarin för antikoagulering och kan inte stoppa warfarin eller säkert byta till ett annat antikoagulant eller direkt oralt antikoagulant
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, hypertoni, immunsuppression, autoimmuna tillstånd eller underliggande lungsjukdom.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Fick ett levande vaccin inom 30 dagar före den första studiebehandlingen. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Har en känd historia av aktiv TB (bacillus tuberculosis).
• Större operation inom 28 dagar före den första studiebehandlingen.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter att studien påbörjats.
• Patienter med HIV är berättigade om inte deras CD4+ T-cellantal är < 350 celler/mcL eller om de har en historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion inom 12 månader före registrering. Samtidig behandling med effektiv ART enligt DHHS behandlingsriktlinjer rekommenderas.
• Känd SARS-Cov2-infektion ≤28 dagar före första dos av studieterapi.
• Exponering för P-glykoprotein (P-gp)-hämmare eller inducerare inom 14 dagar före den första dosen och under behandlingens gång.
• Försökspersoner med oförmåga att svälja orala mediciner eller nedsatt gastrointestinal absorption på grund av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom.
• Försökspersoner med en historia av överkänslighet mot någon av de inaktiva ingredienserna (hydroxipropylmetylcellulosa, mannitol, magnesiumstearat) i undersökningsprodukten.