Radioterapia estereotáctica corporal e inhibidor de la cinasa de adhesión focal en el adenocarcinoma de páncreas avanzado

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente que se considera resecable o irresecable en el límite según los criterios estandarizados institucionales de irresecabilidad o inoperabilidad médica (directrices NCCN 2.2021 PANC-C 1 de 2).
• Los pacientes con adenopatía locorregional son elegibles siempre que todos los ganglios linfáticos sospechosos se consideren adyacentes al tumor primario según la evaluación del oncólogo radioterápico.
• Al menos 3 meses de quimioterapia sistémica para esta enfermedad sin progresión de la enfermedad local o sistémica. Los pacientes recién diagnosticados pueden ser evaluados para inscribirse en este estudio y pueden inscribirse una vez que hayan completado 3 meses de quimioterapia sistémica (y aún cumplan con todos los criterios de elegibilidad) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1
• Esperanza de vida > 3 meses

• Función normal de la médula ósea y los órganos dentro de los 21 días posteriores a la aleatorización, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN; sin antecedentes de síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN o ≤ 5,0 x IULN si se debe a compromiso hepático por tumor
  • Aclaramiento de creatinina ≤ 1,5 x ILN o tasa de filtración glomerular de ≥ 60 ml/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el INR o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el INR o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL
• Intervalo QT corregido (QTc) < 480 ms (calculado mediante la fórmula de corrección de Fridericia).
• Se desconocen los efectos de defactinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que la radioterapia es teratogénica, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración del estudio y 120 días después de la finalización del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, con la excepción de las neoplasias malignas para las que todo el tratamiento se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad.
• Ascitis clínicamente evidente o derrame pleural que requiere paracentesis o toracocentesis terapéutica.
• Tratamiento previo con un fármaco de la clase de inhibidores de FAK o con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) anticuerpo (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de células T o a las vías de control).
• Respuesta previa de anticuerpos antihumanos (AHA o ADA).
• Actualmente recibe cualquier otro agente en investigación o ha recibido cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias o la primera dosis planificada de los agentes del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a defactinib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora no asociada de forma rutinaria con el régimen quimioterapéutico.
• Requiere el uso continuo de warfarina para la anticoagulación y no puede suspender la warfarina o cambiar de forma segura a otro anticoagulante o anticoagulante oral directo
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hipertensión, inmunosupresión, afecciones autoinmunes o enfermedad pulmonar subyacente.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como ARN del VHC [cualitativo] detectado).
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (bacillus tuberculosis).
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Los pacientes con VIH son elegibles a menos que sus recuentos de células T CD4+ sean < 350 células/mcL o tengan antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA dentro de los 12 meses anteriores al registro. Se recomienda el tratamiento simultáneo con TAR eficaz de acuerdo con las pautas de tratamiento del DHHS.
• Infección conocida por SARS-Cov2 ≤28 días antes de la primera dosis de la terapia del estudio.
• Exposición a inhibidores o inductores de la glicoproteína P (P-gp) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis y durante el curso de la terapia.
• Sujetos con incapacidad para tragar medicamentos orales o alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa.
• Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes inactivos (hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio) del producto en investigación.