Stereotaktisk kroppsstrålebehandling og fokal adhesjon kinasehemmer ved avansert adenokarsinom i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert adenokarsinom i bukspyttkjertelen som anses som borderline-resektabelt eller ikke-opererbart i henhold til institusjonelle standardiserte kriterier for inoperabilitet eller medisinsk inoperabilitet (NCCN-retningslinjer 2.2021 PANC-C 1 av 2).
• Pasienter med lokoregional adenopati er kvalifisert så lenge alle mistenkelige lymfeknuter anses å være ved siden av den primære svulsten i henhold til vurdering av stråleonkolog.
• Minst 3 måneder med systemisk kjemoterapi for denne sykdommen uten progresjon av lokal eller systemisk sykdom. Nydiagnostiserte pasienter kan screenes for deltakelse i denne studien og kan bli registrert når de har fullført 3 måneder med systemisk kjemoterapi (og fortsatt oppfyller alle kvalifikasjonskriterier) før starten av studiebehandlingen.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
• Forventet levealder > 3 måneder

• Normal benmarg og organfunksjon innen 21 dager etter randomisering som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN; ingen tidligere historie med Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN eller ≤ 5,0 x IULN hvis det skyldes leverpåvirkning av svulst
  • Kreatininclearance ≤ 1,5 x IULN eller glomerulær filtrasjonshastighet på ≥ 60 ml/min.
  • INR ≤ 1,5 x IULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge INR eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge INR eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
• Korrigert QT-intervall (QTc) < 480 ms (som beregnet med Fridericia-korreksjonsformelen).
• Effekten av defactinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi strålebehandling er kjent for å være teratogent, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studien varer og 120 dager etter fullføring av studien
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• En historie med annen malignitet med unntak av maligniteter der all behandling ble fullført minst 2 år før registrering og pasienten ikke har tegn på sykdom.
• Klinisk tydelig ascites eller pleural effusjon som krever terapeutisk paracentese eller thoracentese.
• Tidligere behandling med et medikament av FAK-hemmerklassen eller med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier.
• Tidligere anti-humant antistoffrespons (AHA eller ADA).
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler eller har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 4 uker eller 5 halveringstider eller planlagt første dose med studiemidler.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som defactinib eller andre midler brukt i studien.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi som ikke rutinemessig er assosiert med kjemoterapeutisk regime.
• Krever fortsatt bruk av warfarin for antikoagulasjon og kan ikke stoppe warfarin eller trygt bytte til en annen antikoagulant eller direkte oral antikoagulant
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, hypertensjon, immunsuppresjon, autoimmune tilstander eller underliggende lungesykdom.
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Fikk en levende vaksine innen 30 dager før den første studiebehandlingen. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
• Har en kjent historie med aktiv TB (bacillus tuberculosis).
• Større operasjon innen 28 dager før første studiebehandling.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 14 dager etter studiestart.
• Pasienter med HIV er kvalifisert med mindre CD4+ T-celletall er < 350 celler/mcL eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsretningslinjer anbefales.
• Kjent SARS-Cov2-infeksjon ≤28 dager før første dose av studieterapi.
• Eksponering for P-glykoprotein (P-gp) hemmere eller induktorer innen 14 dager før første dose og i løpet av behandlingen.
• Personer med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom.
• Personer med en historie med overfølsomhet overfor noen av de inaktive ingrediensene (hydroksypropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i undersøkelsesproduktet.