Stereotactische lichaamsradiotherapie en focale adhesiekinaseremmer bij adenocarcinoom van de alvleesklier in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd pancreasadenocarcinoom dat wordt beschouwd als borderline reseceerbaar of inoperabel volgens de institutionele gestandaardiseerde criteria van inoperabiliteit of medische inoperabiliteit (NCCN-richtlijnen 2.2021 PANC-C 1 van 2).
• Patiënten met locoregionale adenopathie komen in aanmerking zolang alle verdachte lymfeklieren geacht worden naast de primaire tumor te liggen volgens de beoordeling door de radiotherapeut-oncoloog.
• Ten minste 3 maanden systemische chemotherapie voor deze ziekte zonder progressie van lokale of systemische ziekte. Nieuw gediagnosticeerde patiënten kunnen worden gescreend voor inschrijving in deze studie en kunnen worden ingeschreven zodra ze 3 maanden systemische chemotherapie hebben voltooid (en nog steeds voldoen aan alle geschiktheidscriteria) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Levensverwachting > 3 maanden

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie binnen 21 dagen na randomisatie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN; geen voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert
  • ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN of ≤ 5,0 x IULN als gevolg van leverbetrokkenheid door tumor
  • Creatinineklaring ≤ 1,5 x IULN of glomerulaire filtratiesnelheid van ≥ 60 ml/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang INR of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang INR of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
  • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) < 480 ms (zoals berekend met de correctieformule van Fridericia).
• De effecten van defactinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat radiotherapie teratogeen is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek en 120 dagen na voltooiing van het onderzoek
• Bekwaamheid om te begrijpen en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van maligniteiten waarvoor alle behandelingen ten minste 2 jaar vóór registratie zijn voltooid en de patiënt geen tekenen van ziekte heeft.
• Klinisch evidente ascites of pleurale effusie die therapeutische paracentese of thoracentese vereist.
• Voorafgaande behandeling met een geneesmiddel uit de FAK-remmerklasse of met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) antilichaam (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes.
• Voorafgaande anti-menselijke antilichaamrespons (AHA of ADA).
• Krijgt momenteel andere onderzoeksagentia of heeft andere onderzoeksagentia gekregen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden of geplande eerste dosis studiemiddelen.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als defactinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie die niet routinematig wordt geassocieerd met een chemotherapeutisch regime.
• Vereist voortdurend gebruik van warfarine voor antistolling en kan warfarine niet stoppen of veilig worden overgeschakeld op een ander antistollingsmiddel of direct oraal antistollingsmiddel
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, hypertensie, immunosuppressie, auto-immuunziekten of onderliggende longziekte.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Ontvangen een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste studiebehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Bekende geschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (bacillus tuberculose).
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste studiebehandeling.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• HIV-patiënten komen in aanmerking, tenzij hun aantal CD4+ T-cellen < 350 cellen/mcl is of ze een voorgeschiedenis hebben van AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen de 12 maanden voorafgaand aan registratie. Gelijktijdige behandeling met effectieve ART volgens de DHHS-behandelrichtlijnen wordt aanbevolen.
• Bekende SARS-Cov2-infectie ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie.
• Blootstelling aan P-glycoproteïne (P-gp)-remmers of -inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens de behandeling.
• Onderwerpen met het onvermogen om orale medicatie te slikken of verminderde gastro-intestinale absorptie als gevolg van gastrectomie of actieve inflammatoire darmaandoening.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de inactieve ingrediënten (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearaat) van het onderzoeksproduct.