Stereotaktisk kropsstrålebehandling og fokal adhæsionskinasehæmmer i avanceret bugspytkirtel adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden pancreas-adenokarcinom, der anses for at være grænseoverskridende resektabel eller ikke-opererbar i henhold til institutionelle standardiserede kriterier for inoperabilitet eller medicinsk inoperabilitet (NCCN-retningslinjer 2.2021 PANC-C 1 af 2).
• Patienter med lokoregional adenopati er berettigede, så længe alle mistænkelige lymfeknuder anses for at være stødende op til den primære tumor i henhold til strålingsonkologens vurdering.
• Mindst 3 måneders systemisk kemoterapi for denne sygdom uden progression af lokal eller systemisk sygdom. Nydiagnosticerede patienter kan screenes for optagelse i denne undersøgelse og kan tilmeldes, når de har afsluttet 3 måneders systemisk kemoterapi (og stadig opfylder alle berettigelseskriterier) før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Forventet levetid > 3 måneder

• Normal knoglemarv og organfunktion inden for 21 dage efter randomisering som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN; ingen tidligere historie med Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN eller ≤ 5,0 x IULN, hvis det skyldes leverinvolvering af tumor
  • Kreatininclearance ≤ 1,5 x IULN eller glomerulær filtrationshastighed på ≥ 60 ml/min.
  • INR ≤ 1,5 x IULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe INR eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe INR eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
• Korrigeret QT-interval (QTc) < 480 ms (som beregnet ved Fridericia-korrektionsformlen).
• Virkningerne af defactinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi strålebehandling er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge højeffektiv prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, i hele undersøgelsens varighed og 120 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• En anamnese med anden malignitet med undtagelse af maligniteter, for hvilke al behandling var afsluttet mindst 2 år før registrering, og patienten ikke har tegn på sygdom.
• Klinisk tydelig ascites eller pleural effusion, der kræver terapeutisk paracentese eller thoracentese.
• Tidligere behandling med et lægemiddel af FAK-hæmmerklassen eller med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen 4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje.
• Tidligere anti-humant antistofrespons (AHA eller ADA).
• Modtager i øjeblikket andre forsøgsmidler eller har modtaget andre forsøgsmidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider eller planlagt første dosis af undersøgelsesmidler.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som defactinib eller andre midler, der blev brugt i undersøgelsen.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi, der ikke rutinemæssigt er forbundet med kemoterapeutisk regime.
• Kræver fortsat brug af warfarin til antikoagulering og kan ikke stoppe warfarin eller sikkert skifte til et andet antikoagulant eller direkte oralt antikoagulant
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, hypertension, immunsuppression, autoimmune tilstande eller underliggende lungesygdom.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første undersøgelsesbehandling. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Har en kendt historie med aktiv TB (bacillus tuberculosis).
• Større operation inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter studiestart.
• Patienter med HIV er kvalificerede, medmindre deres CD4+ T-celletal er < 350 celler/mcL, eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsvejledning anbefales.
• Kendt SARS-Cov2-infektion ≤28 dage før første dosis af undersøgelsesterapi.
• Eksponering for P-glycoprotein (P-gp) hæmmere eller inducere inden for 14 dage før den første dosis og i løbet af behandlingen.
• Personer med manglende evne til at sluge oral medicin eller nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom.
• Personer med en historie med overfølsomhed over for nogen af ​​de inaktive ingredienser (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i forsøgsproduktet.