Sécurité et activité antivirale du BLD-2660 chez les sujets hospitalisés COVID-19
Étude de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'innocuité et l'activité antivirale du BLD-2660 chez des sujets hospitalisés atteints de COVID-19 récemment diagnostiqué par rapport au traitement standard
Aperçu de l'étude
Description détaillée
L'interleukine 6 (IL-6), une cytokine pro-inflammatoire, est un facteur clé d'une tempête de cytokines qui joue un rôle important dans les complications cliniques et les lésions pulmonaires aiguës. De nouvelles données indiquent que les taux sériques d'IL-6 sont élevés chez les patients atteints de COVID-19 et sont prédictifs d'insuffisance respiratoire et de mortalité. Il a été démontré que l'IL-6 contribue aux lésions pulmonaires lors de l'infection par le SRAS-CoV et que le virus lui-même est capable d'induire directement son expression. La suppression de l'IL-6 pro-inflammatoire s'est avérée avoir un effet thérapeutique dans de nombreuses maladies inflammatoires, y compris les infections virales.
Dans un modèle murin de lésion pulmonaire utilisant la bléomycine, le BLD-2660, à des doses thérapeutiques de 30 et 100 mg/kg deux fois par jour (BID), a réduit les niveaux d'IL-6 dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL). Le BLD-2660 a également atténué les dommages de la fibrose, mesurés par des réductions significatives de l'actine alpha du muscle lisse et du collagène 1 dans le tissu pulmonaire. BLD-2660 a également démontré un engagement cible en inhibant le clivage de l'un de ses substrats, la spectrine, dans les cellules bronchoalvéolaires.
Le BLD-2660 a également été évalué dans un modèle murin de fibrose NASH, démontrant un effet anti-fibrotique. Une diminution significative de la transcription de l'IL-6 a également été observée. Cela suggère que l'effet du BLD-2660 sur l'IL-6 est indépendant de la blessure ou de l'organe affecté.
Il a été démontré que le récepteur pour l'entrée du SRAS-CoV-1 et -2 dans la cellule est l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE-2). L'ACE-2 et les calpaïnes dimères (données au dossier) sont co-exprimés dans les cellules épithéliales respiratoires, le site à la fois d'entrée virale et de lésion pulmonaire précoce prédominante dans le COVID-19. L'inhibition de l'activité de la calpaïne dimérique n'a pas été associée à une altération de la fonction immunitaire normale. L'innocuité et la tolérabilité du BLD-2660 ont été démontrées dans l'étude B-2660-101 à dose unique ascendante (SAD)/doses ascendantes multiples (MAD) de phase 1 récemment achevée.
Comme il a été démontré que le BLD-2660 (1) réduit les niveaux d'IL-6 dans les tissus et (2) atténue les dommages causés par la fibrose pulmonaire, il pourrait donc potentiellement réduire la réponse non productive de l'hôte médiée par l'IL-6 à l'infection, qui contribue à la morbidité et à la mortalité. dans le COVID-19. De plus, les données suggèrent que les survivants de l'infection par le SRAS-CoV-2 sont à risque d'altération chronique de la fonction pulmonaire, probablement attribuable à la fibrose pulmonaire secondaire à une lésion pulmonaire et à une inflammation. Bien qu'il n'y ait pas encore de données disponibles documentant le nombre de patients infectés par la pneumonie à SRAS CoV2 qui évoluent vers une fibrose pulmonaire, l'épidémiologie, l'immunologie virale et les preuves cliniques actuelles soutiennent que la fibrose pulmonaire peut devenir l'une des complications graves à long terme des survivants de la COVID-19. 19 pneumonie liée.
Ainsi, le BLD-2660 pourrait non seulement potentiellement réguler à la baisse la réponse non productive de l'hôte à l'infection, qui contribue à la morbidité et à la mortalité dans le COVID-19, mais pourrait également réduire la fibrose potentielle à long terme et la perte de la fonction pulmonaire résultant de la pneumonie à SRAS-CoV. Cette étude évaluera le BLD-2660 en tant que thérapie complémentaire à la norme de soins (SOC) chez les sujets hospitalisés avec un diagnostic récent de COVID-19.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Bahia, Brésil, 41810
- Blade Research Site
-
Belo Horizonte, Brésil, 30150
- Blade Research Site
-
Botucatu, Brésil, 18618
- Blade Research Site
-
Porto Velho, Brésil, 76801
- Blade Research Site
-
Ribeirão Preto, Brésil, 65470
- Blade Research Site
-
São José Do Rio Preto, Brésil, 15090
- Blade Research Site
-
Vitória, Brésil, 29041
- Blade Research Site
-
-
Sao Paulo
-
Campinas, Sao Paulo, Brésil, 13034
- Blade Research Site
-
-
-
-
California
-
Irvine, California, États-Unis, 92697
- Blade Research Site
-
Los Angeles, California, États-Unis, 90048
- Blade Research Site
-
San Jose, California, États-Unis, 95128
- Blade Reseach Site
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, États-Unis, 20007
- Blade Research Site
-
Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
- Blade Research Site
-
-
Florida
-
Brandon, Florida, États-Unis, 33511
- Blade Research Site
-
Fort Pierce, Florida, États-Unis, 34982
- Blade Research Site
-
Panama City, Florida, États-Unis, 32405
- Blade Research Site
-
Tampa, Florida, États-Unis, 33620
- Blade Research Site
-
-
Idaho
-
Idaho Falls, Idaho, États-Unis, 83404
- Blade Research Site
-
-
Illinois
-
Peoria, Illinois, États-Unis, 61603
- Blade Research Site
-
-
Iowa
-
Ames, Iowa, États-Unis, 50010
- Blade Research Site
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, États-Unis, 40503
- Blade Research Site
-
Louisville, Kentucky, États-Unis, 40207
- Blade Research Site
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, États-Unis, 21201
- Blade Research Site
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, États-Unis, 48202
- Blade Research Site
-
Farmington Hills, Michigan, États-Unis, 48334
- Blade Research Site
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, États-Unis, 68114
- Blade Research Site
-
-
New Jersey
-
Ridgewood, New Jersey, États-Unis, 07450
- Blade Research Site
-
-
North Carolina
-
Charleston, North Carolina, États-Unis, 29414
- Blade Research Site
-
Durham, North Carolina, États-Unis, 27708
- Blade Research Site
-
Fayetteville, North Carolina, États-Unis, 28304
- Blade Research Site
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19140
- Blade Research Site
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, États-Unis, 29414
- Blade Research Site
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, États-Unis, 75203
- Blade Research Site
-
-
Washington
-
Spokane, Washington, États-Unis, 99204
- Blade Research Site
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Être âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
Hospitalisé pour COVID-19.
Diagnostiqué avec COVID-19 tel que défini par au moins 2 des signes ou symptômes suivants au cours des 2 derniers jours :
- Fièvre définie par une température corporelle ≥ 38,0 °C orale ou ≥ 38,3 °C rectale, ≥37,7 °C frontale ou ≥38,7 °C auditive (les températures axillaires ne sont pas autorisées) ;
- Toux;
- Fatigue;
- Essoufflement.
Preuve radiographique (radiographie pulmonaire ou tomodensitométrie) de l'un des éléments suivants :
- Opacités en verre dépoli, ou
- Infiltrats inégaux locaux ou bilatéraux, ou
- Infiltrats pulmonaires interstitiels.
Besoins en oxygène :
- SpO2 ≤ 94% sur air ambiant OU
- Nécessite une administration supplémentaire d'oxygène par une canule nasale, un simple masque facial ou un autre dispositif d'administration d'oxygène similaire.
Sujets masculins et/ou féminins.
- L'utilisation de la contraception par les hommes ou les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.
Tous les sujets (hommes ou femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude. Les sujets féminins et les partenaires masculins des sujets féminins doivent continuer à utiliser une contraception hautement efficace pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets féminins ne doivent pas donner d'ovocytes pendant cette période. Les sujets masculins et les partenaires féminines des sujets masculins doivent continuer à utiliser une contraception hautement efficace pendant 90 jours. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant cette période.
Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
Remarque : L'éthinylestradiol est le principal œstrogène utilisé dans les contraceptifs hormonaux. Le composant progestatif comprend la noréthindrone, le lévonorgestrel, le norgestrel, l'acétate de noréthindrone, le diacétate d'éthynodiol, le norgestimate, le désogestrel et la drospirénone. Le BLD-2660 étant un faible inducteur du CYP3A4, l'exposition aux composants œstrogène et progestatif des contraceptifs hormonaux peut être réduite, ce qui entraîne un risque accru de grossesse. En tant que tel, il est recommandé aux sujets qui prennent des contraceptifs hormonaux pour le contrôle des naissances d'utiliser un autre moyen de contraception (préservatifs, diaphragmes, dispositif intra-utérin (DIU), autres méthodes de barrière, abstinence sexuelle, etc.) pendant leur participation à l'étude.
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage dans les 72 heures précédant la première administration du médicament à l'étude.
Les femmes non en âge de procréer doivent être ménopausées (définies comme l'arrêt des menstruations régulières pendant au moins 1 an
Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole
Critère d'exclusion:
Infection bactérienne active de pneumonie
Tuberculose (TB) active connue.
Antécédents de cirrhose Child-Pugh B ou C.
Antécédents de cardiopathie ischémique ou d'infarctus du myocarde ou de syndrome coronarien aigu.
Sujets nécessitant un supplément d'oxygène ≥0,75 FiO2.
Il n'est pas dans le meilleur intérêt des sujets de participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.
Sujets féminins qui sont enceintes ou qui allaitent ou qui prévoient de concevoir pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
Les paramètres de laboratoire suivants sont exclus :
- Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 5 x limite supérieure de la normale (LSN) ;
- Clairance de la créatinine < 50 mL/min.
Nécessite ou devrait nécessiter une ventilation mécanique lors du dépistage.
Traitement par chloroquine ou hydroxychloroquine à l'entrée dans l'étude.
Traitement avec des anti-IL 6, des antagonistes des récepteurs anti-IL-6 ou avec des inhibiteurs de Janus kinase (JAKi) au cours des 30 derniers jours ou que vous envisagez de recevoir pendant la période d'étude.
Participation à toute autre étude clinique d'un traitement médicamenteux expérimental pour COVID-19 dans les 6 demi-vies du traitement expérimental.
Remarque : Les sujets participant à une étude observationnelle constituent une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude avec l'approbation du sponsor.
Remarque : Les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
- Incapable d'avaler des médicaments solides par voie orale ou trouble de malabsorption connu.
- Sujets allergiques au BLD-2660 ou aux composants inactifs du BLD-2660.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Comparateur placebo: Groupe placebo
|
Le BLD-2660 est un nouvel inhibiteur synthétique à petite molécule de la calpaïne (CAPN) 1, 2 et 9, actif par voie orale.
|
|
Comparateur actif: Groupe actif (BLD-2660)
|
Le BLD-2660 est un nouvel inhibiteur synthétique à petite molécule de la calpaïne (CAPN) 1, 2 et 9, actif par voie orale.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Temps de récupération
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Évaluer le temps de récupération tel que défini par le fait de ne plus nécessiter d'assistance en oxygène ou de sortie de l'hôpital, selon la première éventualité.
|
Programme scolaire; 28 jours
|
|
Changement d'oxygénation
Délai: 10 jours
|
Évaluer les changements d'oxygénation chez les adultes hospitalisés atteints de COVID-19 traités avec BLD-2660.
Mesuré par le changement entre le départ et le jour 10 ou la sortie de l'hôpital, si plus tôt, du rapport de la saturation en oxygène de l'hémoglobine périphérique à la fraction d'oxygène inspiré (SpO2/FiO2)
|
10 jours
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Innocuité et tolérance : Incidence des EIAT et des événements indésirables graves (EIG)
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du BLD-2660 dans la même population.
Mesuré par l'incidence des EIAT et des événements indésirables graves (EIG)
|
Programme scolaire; 28 jours
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Délai de préparation au congé
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Mesuré par le temps de préparation à la décharge
|
Programme scolaire; 28 jours
|
|
Proportion de sujets sortis pendant l'étude
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Mesuré par la proportion de sujets prêts à sortir de l'hôpital pendant la période d'étude de 28 jours suivant l'inscription.
|
Programme scolaire; 28 jours
|
|
Délai de résolution de la fièvre
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Mesuré par le temps de résolution de la fièvre en dessous des critères d'entrée pendant 24 heures chez les sujets ayant de la fièvre au départ
|
Programme scolaire; 28 jours
|
|
Durée d'utilisation du Remdesivir
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Mesuré par la durée (en jours) d'utilisation du remdesivir chez les sujets commençant le remdesivir dans les 24 heures suivant la première dose de BLD-2660
|
Programme scolaire; 28 jours
|
|
Changement de l'état clinique
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Mesuré par le changement de l'état initial aux jours 10, 14, 21 et 28 dans le résultat de l'état clinique à l'aide d'une échelle ordinale à 6 points
|
Programme scolaire; 28 jours
|
|
Pourcentage de sujets dans chaque catégorie de l'échelle ordinale à 6 points
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Mesuré par le pourcentage de sujets rapportant chaque échelle ordinale à 6 points de l'évaluation des résultats de l'état clinique.
|
Programme scolaire; 28 jours
|
|
Modification de l'IL-6
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Mesuré par le changement de la ligne de base aux jours 10, 14, 21 et 28 en IL-6 en ng/mL mesuré par dosage analytique
|
Programme scolaire; 28 jours
|
|
Modification des D-dimères
Délai: Programme scolaire; 28 jours
|
Mesuré par le changement de la ligne de base aux jours 10, 14, 21 et 28 des D-dimères en ng/mL mesuré par dosage analytique
|
Programme scolaire; 28 jours
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- B-2660-204
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .