Segurança e atividade antiviral de BLD-2660 em pacientes hospitalizados com COVID-19
Fase 2, Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança e a atividade antiviral do BLD-2660 em indivíduos hospitalizados com COVID-19 diagnosticado recentemente em comparação com o tratamento padrão
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
A interleucina 6 (IL-6), uma citocina pró-inflamatória, é um dos principais impulsionadores de uma tempestade de citocinas que desempenha um papel significativo em complicações clínicas e lesões pulmonares agudas. Dados emergentes indicam que os níveis séricos de IL-6 são elevados em pacientes com COVID-19 e são preditivos de insuficiência respiratória e mortalidade. Foi demonstrado que a IL-6 contribui para o dano pulmonar durante a infecção por SARS-CoV e o próprio vírus é capaz de induzir diretamente sua expressão. A supressão da IL-6 pró-inflamatória demonstrou ter um efeito terapêutico em muitas doenças inflamatórias, incluindo infecções virais.
Em um modelo de camundongo de lesão pulmonar empregando bleomicina, BLD-2660, em doses terapêuticas de 30 e 100 mg/kg duas vezes por dia (BID), reduziu os níveis de IL-6 no fluido de lavagem broncoalveolar (BAL). O BLD-2660 também atenuou os danos da fibrose medidos por reduções significativas na actina do músculo liso alfa e colágeno 1 no tecido pulmonar. O BLD-2660 também demonstrou envolvimento com o alvo inibindo a clivagem de um de seus substratos, a espectrina, nas células broncoalveolares.
O BLD-2660 também foi avaliado em um modelo de camundongo com fibrose NASH, demonstrando um efeito antifibrótico. Uma diminuição significativa na transcrição de IL-6 também foi observada. Isso sugere que o efeito do BLD-2660 na IL-6 é independente da lesão ou do órgão afetado.
Foi demonstrado que o receptor para entrada de SARS-CoV-1 e -2 na célula é a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2). A ACE-2 e as calpaínas diméricas (dados em arquivo) são coexpressas em células epiteliais respiratórias, o local de entrada viral e lesão pulmonar precoce predominante no COVID-19. A inibição da atividade dimérica da calpaína não foi associada ao comprometimento da função imune normal. A segurança e a tolerabilidade do BLD-2660 foram demonstradas no estudo B-2660-101 de dose ascendente única (SAD)/dose múltipla ascendente (MAD) de Fase 1 recentemente concluído.
Como foi demonstrado que o BLD-2660 (1) reduz os níveis de IL-6 nos tecidos e (2) atenua os danos da fibrose pulmonar, pode, portanto, reduzir potencialmente a resposta não produtiva do hospedeiro mediada por IL-6 à infecção, o que contribui para a morbidade e mortalidade em COVID-19. Além disso, os dados sugerem que os sobreviventes da infecção por SARS-CoV-2 correm o risco de comprometimento crônico da função pulmonar, provavelmente atribuível à fibrose pulmonar secundária a lesão pulmonar e inflamação. Embora ainda não haja dados disponíveis documentando o número de pacientes infectados com pneumonia por SARS CoV2 que progridem para fibrose pulmonar, a epidemiologia, a imunologia viral e as evidências clínicas atuais apóiam que a fibrose pulmonar pode se tornar uma das complicações graves de longo prazo dos sobreviventes de COVID- 19 pneumonia relacionada.
Assim, o BLD-2660 poderia não apenas diminuir potencialmente a resposta não produtiva do hospedeiro à infecção, o que contribui para a morbidade e mortalidade no COVID-19, mas também reduzir o potencial de fibrose a longo prazo e a perda da função pulmonar resultante da pneumonia por SARS-CoV. Este estudo avaliará o BLD-2660 como uma terapia complementar ao tratamento padrão (SOC) em indivíduos hospitalizados com diagnóstico recente de COVID-19.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bahia, Brasil, 41810
- Blade Research Site
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Belo Horizonte, Brasil, 30150
- Blade Research Site
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Botucatu, Brasil, 18618
- Blade Research Site
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Porto Velho, Brasil, 76801
- Blade Research Site
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Ribeirão Preto, Brasil, 65470
- Blade Research Site
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São José Do Rio Preto, Brasil, 15090
- Blade Research Site
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Vitória, Brasil, 29041
- Blade Research Site
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Sao Paulo
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Campinas, Sao Paulo, Brasil, 13034
- Blade Research Site
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California
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Irvine, California, Estados Unidos, 92697
- Blade Research Site
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Blade Research Site
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San Jose, California, Estados Unidos, 95128
- Blade Reseach Site
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20007
- Blade Research Site
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
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Florida
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Brandon, Florida, Estados Unidos, 33511
- Blade Research Site
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Fort Pierce, Florida, Estados Unidos, 34982
- Blade Research Site
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Panama City, Florida, Estados Unidos, 32405
- Blade Research Site
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33620
- Blade Research Site
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Idaho
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Idaho Falls, Idaho, Estados Unidos, 83404
- Blade Research Site
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Illinois
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Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61603
- Blade Research Site
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Iowa
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Ames, Iowa, Estados Unidos, 50010
- Blade Research Site
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40503
- Blade Research Site
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40207
- Blade Research Site
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- Blade Research Site
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Blade Research Site
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Farmington Hills, Michigan, Estados Unidos, 48334
- Blade Research Site
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68114
- Blade Research Site
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New Jersey
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Ridgewood, New Jersey, Estados Unidos, 07450
- Blade Research Site
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North Carolina
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Charleston, North Carolina, Estados Unidos, 29414
- Blade Research Site
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27708
- Blade Research Site
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Fayetteville, North Carolina, Estados Unidos, 28304
- Blade Research Site
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19140
- Blade Research Site
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29414
- Blade Research Site
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75203
- Blade Research Site
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Washington
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Spokane, Washington, Estados Unidos, 99204
- Blade Research Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do ICF.
Hospitalizado por COVID-19.
Diagnosticado com COVID-19 conforme definido por ter pelo menos 2 dos seguintes sinais ou sintomas nos últimos 2 dias:
- Febre definida como temperatura corporal ≥ 38,0 °C oral, ou ≥ 38,3 °C retal, ≥37,7 °C frontal ou ≥38,7 °C auditiva (temperaturas axilares não são permitidas);
- Tosse;
- Fadiga;
- Falta de ar.
Evidência radiográfica (radiografia de tórax ou tomografia computadorizada) de um dos seguintes:
- Opacidades em vidro fosco ou
- Infiltrados irregulares locais ou bilaterais, ou
- Infiltrados pulmonares intersticiais.
Requisitos de oxigênio:
- SpO2 ≤ 94% no ar ambiente OU
- Requer administração de oxigênio suplementar por cânula nasal, máscara facial simples ou outro dispositivo de fornecimento de oxigênio semelhante.
Sujeitos masculinos e/ou femininos.
- O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.
Todos os indivíduos (homens ou mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo. Indivíduos do sexo feminino e parceiros masculinos de indivíduos do sexo feminino devem continuar a usar contracepção altamente eficaz por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo feminino não devem doar oócitos durante esse período. Indivíduos do sexo masculino e parceiras de indivíduos do sexo masculino devem continuar a usar métodos contraceptivos altamente eficazes por 90 dias. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante esse período.
Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
Nota: O etinilestradiol é o principal estrogênio usado em contraceptivos hormonais. O componente progestativo consiste em noretindrona, levonorgestrel, norgestrel, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, norgestimato, desogestrel e drospirenona. Como o BLD-2660 é um indutor fraco do CYP3A4, a exposição aos componentes estrogênio e progestágeno em contraceptivos hormonais pode ser diminuída, resultando em um risco aumentado de gravidez. Como tal, recomenda-se que os indivíduos que usam contraceptivos hormonais para controle de natalidade usem um meio alternativo de contracepção (preservativos, diafragmas, dispositivo intra-uterino (DIU), outros métodos de barreira, abstinência sexual, etc.) durante a participação no estudo.
Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na Triagem dentro de 72 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
Mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa (definida como a interrupção dos períodos menstruais regulares por pelo menos 1 ano
Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo
Critério de exclusão:
Infecção por pneumonia bacteriana ativa
Tuberculose ativa conhecida (TB).
História de cirrose Child-Pugh B ou C.
História de doença cardíaca isquêmica ou infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda.
Indivíduos que requerem oxigênio suplementar ≥0,75 FiO2.
Não é do interesse dos participantes participar, na opinião do Investigador responsável.
Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
Os seguintes parâmetros laboratoriais são excluídos:
- Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >5 x limite superior do normal (LSN);
- Depuração de creatinina < 50 mL/min.
Necessita ou espera-se que necessite de ventilação mecânica na triagem.
Tratamento com cloroquina ou hidroxicloroquina na entrada do estudo.
Tratamento com anti-IL 6, antagonistas do receptor anti-IL-6 ou com inibidores da Janus quinase (JAKi) nos últimos 30 dias ou planeja receber durante o período do estudo.
Participação em qualquer outro estudo clínico de um tratamento medicamentoso experimental para COVID-19 dentro de 6 meias-vidas do tratamento experimental.
Nota: Os participantes de um estudo observacional são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo com a aprovação do Patrocinador.
Nota: Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
- Incapaz de engolir medicação oral sólida ou distúrbio de má absorção conhecido.
- Indivíduos com alergia a BLD-2660 ou componentes inativos de BLD-2660.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Grupo Placebo
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BLD-2660 é um novo, sintético, oralmente ativo, inibidor de pequenas moléculas de calpaína (CAPN) 1, 2 e 9.
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Comparador Ativo: Grupo Ativo (BLD-2660)
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BLD-2660 é um novo, sintético, oralmente ativo, inibidor de pequenas moléculas de calpaína (CAPN) 1, 2 e 9.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para Recuperação
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Avaliar o tempo de recuperação definido pela não necessidade de suporte de oxigênio ou alta hospitalar, o que ocorrer primeiro.
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Curso acadêmico; 28 dias
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Alteração na oxigenação
Prazo: 10 dias
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Avaliar a mudança na oxigenação em adultos hospitalizados com COVID-19 tratados com BLD-2660.
Medido pela alteração da linha de base até o dia 10 ou alta hospitalar, se antes, na proporção de saturação de oxigênio da hemoglobina periférica para fração de oxigênio inspirado (SpO2/FiO2)
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10 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade: incidência de TEAEs e eventos adversos graves (SAEs)
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Avaliar a segurança e tolerabilidade do BLD-2660 na mesma população.
Medido pela incidência de TEAEs e eventos adversos graves (SAEs)
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Curso acadêmico; 28 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Tempo para prontidão de alta
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Medido pelo tempo de prontidão para alta
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Curso acadêmico; 28 dias
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Proporção de indivíduos dispensados durante o estudo
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Medido pela proporção de indivíduos prontos para receber alta do hospital durante o período de estudo de 28 dias após a inscrição.
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Curso acadêmico; 28 dias
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Tempo para Resolução da Febre
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Medido pelo tempo até a resolução da febre abaixo dos critérios de entrada por 24 horas em indivíduos com febre no início do estudo
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Curso acadêmico; 28 dias
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Duração do uso do Remdesivir
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Medido pela duração (em dias) do uso de remdesivir em indivíduos que iniciaram remdesivir dentro de 24 horas após a primeira dose de BLD-2660
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Curso acadêmico; 28 dias
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Mudança no Estado Clínico
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Medido pela alteração desde o início até os dias 10, 14, 21 e 28 no resultado do estado clínico usando uma escala ordinal de 6 pontos
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Curso acadêmico; 28 dias
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Porcentagem de indivíduos em cada categoria da escala ordinal de 6 pontos
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Medido pela porcentagem de indivíduos que relatam cada escala ordinal de 6 pontos da avaliação do resultado do estado clínico.
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Curso acadêmico; 28 dias
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Alteração na IL-6
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Medido pela alteração desde a linha de base até os dias 10, 14, 21 e 28 em IL-6 em ng/mL medido por ensaio analítico
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Curso acadêmico; 28 dias
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Alteração no dímero D
Prazo: Curso acadêmico; 28 dias
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Medido pela alteração desde a linha de base até os dias 10, 14, 21 e 28 no D-dímero em ng/mL medido por ensaio analítico
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Curso acadêmico; 28 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- B-2660-204
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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