Veiligheid en antivirale activiteit van BLD-2660 bij COVID-19 gehospitaliseerde proefpersonen
Fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de veiligheid en antivirale activiteit van BLD-2660 te evalueren bij gehospitaliseerde proefpersonen met recent gediagnosticeerde COVID-19 in vergelijking met de standaardbehandeling
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Interleukine 6 (IL-6), een pro-inflammatoire cytokine, is een belangrijke aanjager van een cytokinestorm die een belangrijke rol speelt bij klinische complicaties en acuut longletsel. Opkomende gegevens geven aan dat serumspiegels van IL-6 verhoogd zijn bij COVID-19-patiënten en voorspellend zijn voor respiratoire insufficiëntie en mortaliteit. Van IL-6 is aangetoond dat het bijdraagt aan longbeschadiging tijdens SARS-CoV-infectie en het virus zelf is in staat om de expressie ervan rechtstreeks te induceren. Het is aangetoond dat onderdrukking van pro-inflammatoire IL-6 een therapeutisch effect heeft bij veel ontstekingsziekten, waaronder virale infecties.
In een muismodel van longbeschadiging waarbij gebruik werd gemaakt van bleomycine, verlaagde BLD-2660, in therapeutische doses van 30 en 100 mg/kg tweemaal per dag (BID), de IL-6-spiegels in bronchoalveolaire lavage (BAL)-vloeistof. BLD-2660 verzwakte ook fibroseschade zoals gemeten door significante reducties in de alfa-gladde spieractine en collageen 1 in longweefsel. BLD-2660 toonde ook doelbetrokkenheid door de splitsing van een van zijn substraten, spectrine, in bronchoalveolaire cellen te remmen.
BLD-2660 werd ook geëvalueerd in een muismodel van NASH-fibrose, wat een antifibrotisch effect aantoonde. Er werd ook een significante afname van de IL-6-transcriptie waargenomen. Dit suggereert dat het effect van BLD-2660 op IL-6 onafhankelijk is van de verwonding of het aangetaste orgaan.
Het is aangetoond dat de receptor voor het binnendringen van SARS-CoV-1 en -2 in de cel angiotensine-converterend enzym 2 (ACE-2) is. ACE-2 en de dimere calpaïnes (gegevens beschikbaar) komen tot co-expressie in respiratoire epitheelcellen, de plaats van zowel virale binnenkomst als overheersende vroege longbeschadiging bij COVID-19. Remming van dimere calpaïne-activiteit is niet in verband gebracht met verslechtering van de normale immuunfunctie. De veiligheid en verdraagbaarheid van BLD-2660 is aangetoond in de onlangs voltooide fase 1-studie met enkelvoudige oplopende dosis (SAD)/meervoudige oplopende dosis (MAD) B-2660-101.
Aangezien is aangetoond dat BLD-2660 (1) de IL-6-niveaus in het weefsel verlaagt en (2) longfibroseschade vermindert, zou het daarom mogelijk de niet-productieve IL-6-gemedieerde gastheerrespons op infectie kunnen verminderen, die bijdragen aan morbiditeit en mortaliteit. bij COVID-19. Bovendien suggereren gegevens dat overlevenden van een SARS-CoV-2-infectie risico lopen op chronische verslechtering van de longfunctie, waarschijnlijk als gevolg van longfibrose secundair aan longbeschadiging en -ontsteking. Hoewel er nog geen gegevens beschikbaar zijn die het aantal patiënten documenteren die zijn geïnfecteerd met SARS CoV2-pneumonie en zich ontwikkelen tot longfibrose, ondersteunen epidemiologie, virale immunologie en huidig klinisch bewijs dat longfibrose een van de ernstige langetermijncomplicaties kan worden van overlevenden van COVID- 19 gerelateerde longontsteking.
BLD-2660 zou dus niet alleen mogelijk de niet-productieve reactie van de gastheer op infectie kunnen downreguleren, wat bijdraagt aan morbiditeit en mortaliteit bij COVID-19, maar zou ook potentiële langdurige fibrose en verlies van longfunctie als gevolg van SARS-CoV-pneumonie kunnen verminderen. Deze studie zal BLD-2660 evalueren als een aanvullende therapie bij de standaardzorg (SOC) bij gehospitaliseerde proefpersonen met een recente diagnose van COVID-19.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Bahia, Brazilië, 41810
- Blade Research Site
-
Belo Horizonte, Brazilië, 30150
- Blade Research Site
-
Botucatu, Brazilië, 18618
- Blade Research Site
-
Porto Velho, Brazilië, 76801
- Blade Research Site
-
Ribeirão Preto, Brazilië, 65470
- Blade Research Site
-
São José Do Rio Preto, Brazilië, 15090
- Blade Research Site
-
Vitória, Brazilië, 29041
- Blade Research Site
-
-
Sao Paulo
-
Campinas, Sao Paulo, Brazilië, 13034
- Blade Research Site
-
-
-
-
California
-
Irvine, California, Verenigde Staten, 92697
- Blade Research Site
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90048
- Blade Research Site
-
San Jose, California, Verenigde Staten, 95128
- Blade Reseach Site
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Verenigde Staten, 20007
- Blade Research Site
-
Washington, District of Columbia, Verenigde Staten, 20010
- Blade Research Site
-
-
Florida
-
Brandon, Florida, Verenigde Staten, 33511
- Blade Research Site
-
Fort Pierce, Florida, Verenigde Staten, 34982
- Blade Research Site
-
Panama City, Florida, Verenigde Staten, 32405
- Blade Research Site
-
Tampa, Florida, Verenigde Staten, 33620
- Blade Research Site
-
-
Idaho
-
Idaho Falls, Idaho, Verenigde Staten, 83404
- Blade Research Site
-
-
Illinois
-
Peoria, Illinois, Verenigde Staten, 61603
- Blade Research Site
-
-
Iowa
-
Ames, Iowa, Verenigde Staten, 50010
- Blade Research Site
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, Verenigde Staten, 40503
- Blade Research Site
-
Louisville, Kentucky, Verenigde Staten, 40207
- Blade Research Site
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21201
- Blade Research Site
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Verenigde Staten, 48202
- Blade Research Site
-
Farmington Hills, Michigan, Verenigde Staten, 48334
- Blade Research Site
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Verenigde Staten, 68114
- Blade Research Site
-
-
New Jersey
-
Ridgewood, New Jersey, Verenigde Staten, 07450
- Blade Research Site
-
-
North Carolina
-
Charleston, North Carolina, Verenigde Staten, 29414
- Blade Research Site
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27708
- Blade Research Site
-
Fayetteville, North Carolina, Verenigde Staten, 28304
- Blade Research Site
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19140
- Blade Research Site
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Verenigde Staten, 29414
- Blade Research Site
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37203
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75203
- Blade Research Site
-
-
Washington
-
Spokane, Washington, Verenigde Staten, 99204
- Blade Research Site
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
In het ziekenhuis opgenomen voor COVID-19.
Gediagnosticeerd met COVID-19 zoals gedefinieerd door ten minste 2 van de volgende tekenen of symptomen in de afgelopen 2 dagen:
- Koorts gedefinieerd als een lichaamstemperatuur van ≥ 38,0 °C oraal, of ≥ 38,3 °C rectaal, ≥ 37,7 °C voorhoofd of ≥ 38,7 °C auditief (axillaire temperaturen zijn niet toegestaan);
- Hoesten;
- Vermoeidheid;
- Kortademigheid.
Radiografisch bewijs (thoraxfoto of CT-scan) van een van de volgende:
- Ondoorzichtigheden van ingeslepen glas, of
- Lokale of bilaterale fragmentarische infiltraten, of
- Interstitiële longinfiltraten.
Zuurstofbehoefte:
- SpO2 ≤ 94% op omgevingslucht OF
- Vereist aanvullende zuurstoftoediening door middel van een neuscanule, een eenvoudig gezichtsmasker of een ander soortgelijk apparaat voor zuurstoftoediening.
Mannelijke en/of vrouwelijke proefpersonen.
- Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
Alle proefpersonen (mannelijk of vrouwelijk) die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptie te gebruiken. Vrouwelijke proefpersonen en mannelijke partners van vrouwelijke proefpersonen moeten gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zeer effectieve anticonceptie blijven gebruiken. Vrouwelijke proefpersonen mogen gedurende deze tijd geen eicellen doneren. Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen moeten gedurende 90 dagen zeer effectieve anticonceptie blijven gebruiken. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen gedurende deze tijd geen sperma te doneren.
Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.
Opmerking: Ethinylestradiol is het primaire oestrogeen dat wordt gebruikt in hormonale anticonceptiva. De progestageencomponent bestaat uit norethindron, levonorgestrel, norgestrel, norethindronacetaat, ethynodioldiacetaat, norgestimaat, desogestrel en drospirenon. Aangezien BLD-2660 een zwakke CYP3A4-inductor is, kan de blootstelling aan zowel de oestrogeen- als de progestageencomponenten in hormonale anticonceptiva verminderd zijn, wat resulteert in een verhoogd risico op zwangerschap. Als zodanig wordt aanbevolen dat proefpersonen die hormonale anticonceptiva gebruiken voor anticonceptie, tijdens deelname aan het onderzoek een alternatief anticonceptiemiddel gebruiken (condooms, diafragma's, intra-uterien apparaat (IUD), andere barrièremethoden, seksuele onthouding, enz.).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als het stoppen van de regelmatige menstruatie gedurende ten minste 1 jaar
In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de ICF en in dit protocol
Uitsluitingscriteria:
Actieve bacteriële longontsteking infectie
Bekende actieve tuberculose (tbc).
Geschiedenis van Child-Pugh B- of C-cirrose.
Geschiedenis van ischemische hartziekte of myocardinfarct of acuut coronair syndroom.
Onderwerpen die aanvullende zuurstof nodig hebben ≥0,75 FiO2.
Het is niet in het belang van de proefpersonen om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of verwachten zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
De volgende laboratoriumparameters zijn uitgesloten:
- Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >5 x bovengrens van normaal (ULN);
- Creatinineklaring < 50 ml/min.
Vereist, of zal naar verwachting mechanische ventilatie nodig hebben bij screening.
Behandeling met chloroquine of hydroxychloroquine bij aanvang van de studie.
Behandeling met anti-IL-6, anti-IL-6-receptorantagonisten of met Janus-kinaseremmers (JAKi) in de afgelopen 30 dagen of is van plan te ontvangen tijdens de onderzoeksperiode.
Deelname aan enig ander klinisch onderzoek naar een experimentele medicamenteuze behandeling van COVID-19 binnen 6 halfwaardetijden na de experimentele behandeling.
Opmerking: Proefpersonen die deelnemen aan een observationeel onderzoek vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen met goedkeuring van de sponsor in aanmerking komen voor het onderzoek.
Opmerking: Proefpersonen die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
- Niet in staat om vaste orale medicatie door te slikken of bekende malabsorptiestoornis.
- Onderwerpen die allergisch zijn voor BLD-2660 of inactieve componenten van BLD-2660.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Placebo-vergelijker: Placebo-groep
|
BLD-2660 is een nieuwe, synthetische, oraal actieve, kleinmoleculaire remmer van calpaïne (CAPN) 1, 2 en 9.
|
|
Actieve vergelijker: Actieve (BLD-2660) groep
|
BLD-2660 is een nieuwe, synthetische, oraal actieve, kleinmoleculaire remmer van calpaïne (CAPN) 1, 2 en 9.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tijd tot herstel
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Om de tijd tot herstel te evalueren, zoals gedefinieerd door geen zuurstofondersteuning meer nodig te hebben of ontslag uit het ziekenhuis, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
|
Studierichting; 28 dagen
|
|
Verandering in zuurstofvoorziening
Tijdsspanne: 10 dagen
|
Om verandering in oxygenatie te evalueren bij in het ziekenhuis opgenomen volwassenen met COVID-19 die zijn behandeld met BLD-2660.
Gemeten door verandering vanaf baseline tot dag 10 of ontslag uit het ziekenhuis, indien eerder, in de verhouding van perifere hemoglobinezuurstofverzadiging tot fractie ingeademde zuurstof (SpO2/FiO2)
|
10 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid: incidentie van TEAE's en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's)
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van BLD-2660 in dezelfde populatie te evalueren.
Gemeten naar incidentie van TEAE's en ernstige bijwerkingen (SAE's)
|
Studierichting; 28 dagen
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tijd om gereedheid te ontladen
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Gemeten aan de hand van de tijd tot ontladingsgereedheid
|
Studierichting; 28 dagen
|
|
Percentage proefpersonen dat tijdens de studie is ontslagen
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Gemeten aan de hand van het aantal proefpersonen dat klaar is om uit het ziekenhuis te worden ontslagen tijdens de 28-daagse studieperiode na inschrijving.
|
Studierichting; 28 dagen
|
|
Tijd tot resolutie van koorts
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Gemeten aan de hand van de tijd tot het verdwijnen van de koorts onder de ingangscriteria gedurende 24 uur bij proefpersonen met koorts bij baseline
|
Studierichting; 28 dagen
|
|
Duur van het gebruik van Remdesivir
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Gemeten aan de duur (in dagen) van het gebruik van remdesivir bij proefpersonen die binnen 24 uur na de eerste dosis BLD-2660 met remdesivir begonnen
|
Studierichting; 28 dagen
|
|
Verandering in klinische status
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Gemeten aan de hand van de verandering vanaf baseline tot dag 10, 14, 21 en 28 in uitkomst van de klinische status met behulp van een 6-punts ordinale schaal
|
Studierichting; 28 dagen
|
|
Percentage proefpersonen in elke categorie van de 6-punts ordinale schaal
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Gemeten aan de hand van het percentage proefpersonen dat elke 6-punts ordinale schaal van de beoordeling van de uitkomst van de klinische status rapporteert.
|
Studierichting; 28 dagen
|
|
Verandering in IL-6
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Gemeten door verandering vanaf baseline tot dag 10, 14, 21 en 28 in IL-6 in ng/ml gemeten door analytische assay
|
Studierichting; 28 dagen
|
|
Verandering in D-dimeer
Tijdsspanne: Studierichting; 28 dagen
|
Gemeten door verandering vanaf baseline tot dag 10, 14, 21 en 28 in D-dimeer in ng/ml gemeten door analytische assay
|
Studierichting; 28 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- B-2660-204
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .