Безопасность и противовирусная активность BLD-2660 у госпитализированных пациентов с COVID-19
Фаза 2, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности и противовирусной активности BLD-2660 у госпитализированных субъектов с недавно диагностированным COVID-19 по сравнению со стандартным лечением
Обзор исследования
Подробное описание
Интерлейкин 6 (ИЛ-6), провоспалительный цитокин, является ключевым фактором цитокинового шторма, который играет важную роль в клинических осложнениях и остром повреждении легких. Новые данные указывают на то, что уровни IL-6 в сыворотке повышены у пациентов с COVID-19 и являются предикторами дыхательной недостаточности и смертности. Было показано, что ИЛ-6 способствует повреждению легких во время инфекции SARS-CoV, а сам вирус способен непосредственно индуцировать его экспрессию. Было показано, что подавление провоспалительного IL-6 оказывает терапевтический эффект при многих воспалительных заболеваниях, включая вирусные инфекции.
В мышиной модели повреждения легких с использованием блеомицина BLD-2660 в терапевтических дозах 30 и 100 мг/кг два раза в день (дважды в день) снижал уровни IL-6 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). BLD-2660 также ослаблял повреждение фиброза, что измерялось значительным снижением альфа-актина гладких мышц и коллагена 1 в легочной ткани. BLD-2660 также продемонстрировал взаимодействие с мишенью, ингибируя расщепление одного из своих субстратов, спектрина, в бронхоальвеолярных клетках.
BLD-2660 также оценивали на мышиной модели фиброза НАСГ, демонстрируя антифибротический эффект. Также наблюдалось значительное снижение транскрипции IL-6. Это говорит о том, что эффект BLD-2660 на IL-6 не зависит от травмы или пораженного органа.
Было показано, что рецептором для проникновения SARS-CoV-1 и -2 в клетку является ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2). ACE-2 и димерные кальпаины (данные в файле) совместно экспрессируются в клетках респираторного эпителия, месте как проникновения вируса, так и преобладающего раннего повреждения легких при COVID-19. Ингибирование активности димерного калпаина не было связано с нарушением нормальной иммунной функции. Безопасность и переносимость BLD-2660 были продемонстрированы в недавно завершенном исследовании фазы 1 однократной восходящей дозы (SAD)/многократной восходящей дозы (MAD) B-2660-101.
Поскольку было продемонстрировано, что BLD-2660 (1) снижает уровни IL-6 в тканях и (2) ослабляет повреждение фиброза легких, следовательно, он потенциально может уменьшить непродуктивный IL-6-опосредованный ответ хозяина на инфекцию, который способствует заболеваемости и смертности. в COVID-19. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что выжившие после инфекции SARS-CoV-2 подвержены риску хронического нарушения функции легких, что, вероятно, связано с легочным фиброзом, вторичным по отношению к повреждению и воспалению легких. Хотя пока нет доступных данных, документирующих число пациентов, инфицированных пневмонией SARS-CoV2, у которых прогрессирует легочный фиброз, эпидемиология, вирусная иммунология и текущие клинические данные подтверждают, что легочный фиброз может стать одним из серьезных долгосрочных осложнений у выживших после COVID-19. 19 сопутствующих пневмоний.
Таким образом, BLD-2660 может не только потенциально подавлять непродуктивную реакцию хозяина на инфекцию, которая способствует заболеваемости и смертности при COVID-19, но также может уменьшить потенциальный долгосрочный фиброз и потерю легочной функции в результате пневмонии SARS-CoV. В этом исследовании будет оцениваться BLD-2660 в качестве дополнительной терапии к стандартному лечению (SOC) у госпитализированных субъектов с недавним диагнозом COVID-19.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Bahia, Бразилия, 41810
- Blade Research Site
-
Belo Horizonte, Бразилия, 30150
- Blade Research Site
-
Botucatu, Бразилия, 18618
- Blade Research Site
-
Porto Velho, Бразилия, 76801
- Blade Research Site
-
Ribeirão Preto, Бразилия, 65470
- Blade Research Site
-
São José Do Rio Preto, Бразилия, 15090
- Blade Research Site
-
Vitória, Бразилия, 29041
- Blade Research Site
-
-
Sao Paulo
-
Campinas, Sao Paulo, Бразилия, 13034
- Blade Research Site
-
-
-
-
California
-
Irvine, California, Соединенные Штаты, 92697
- Blade Research Site
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90048
- Blade Research Site
-
San Jose, California, Соединенные Штаты, 95128
- Blade Reseach Site
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20007
- Blade Research Site
-
Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
- Blade Research Site
-
-
Florida
-
Brandon, Florida, Соединенные Штаты, 33511
- Blade Research Site
-
Fort Pierce, Florida, Соединенные Штаты, 34982
- Blade Research Site
-
Panama City, Florida, Соединенные Штаты, 32405
- Blade Research Site
-
Tampa, Florida, Соединенные Штаты, 33620
- Blade Research Site
-
-
Idaho
-
Idaho Falls, Idaho, Соединенные Штаты, 83404
- Blade Research Site
-
-
Illinois
-
Peoria, Illinois, Соединенные Штаты, 61603
- Blade Research Site
-
-
Iowa
-
Ames, Iowa, Соединенные Штаты, 50010
- Blade Research Site
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, Соединенные Штаты, 40503
- Blade Research Site
-
Louisville, Kentucky, Соединенные Штаты, 40207
- Blade Research Site
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21201
- Blade Research Site
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48202
- Blade Research Site
-
Farmington Hills, Michigan, Соединенные Штаты, 48334
- Blade Research Site
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68114
- Blade Research Site
-
-
New Jersey
-
Ridgewood, New Jersey, Соединенные Штаты, 07450
- Blade Research Site
-
-
North Carolina
-
Charleston, North Carolina, Соединенные Штаты, 29414
- Blade Research Site
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27708
- Blade Research Site
-
Fayetteville, North Carolina, Соединенные Штаты, 28304
- Blade Research Site
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19140
- Blade Research Site
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Соединенные Штаты, 29414
- Blade Research Site
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37203
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75203
- Blade Research Site
-
-
Washington
-
Spokane, Washington, Соединенные Штаты, 99204
- Blade Research Site
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Возраст не менее 18 лет на момент подписания МКФ.
Госпитализирован с COVID-19.
Диагноз COVID-19 определяется наличием не менее 2 из следующих признаков или симптомов в течение последних 2 дней:
- лихорадка, определяемая как температура тела ≥ 38,0 °C орально или ≥ 38,3 °C ректально, ≥37,7 °C лба или ≥38,7 °C ушной (подмышечная температура недопустима);
- Кашель;
- Усталость;
- Одышка.
Рентгенологические признаки (рентген грудной клетки или компьютерная томография) одного из следующих признаков:
- Непрозрачность по типу матового стекла или
- Местные или двусторонние пятнистые инфильтраты, или
- Интерстициальные легочные инфильтраты.
Требования к кислороду:
- SpO2 ≤ 94% в окружающем воздухе ИЛИ
- Требуется дополнительное введение кислорода с помощью назальной канюли, простой лицевой маски или другого подобного устройства для доставки кислорода.
Субъекты мужского и/или женского пола.
- Использование контрацепции мужчинами или женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях.
Все субъекты (мужчины или женщины), способные к деторождению, должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время исследования. Субъекты женского пола и партнеры-мужчины субъектов женского пола должны продолжать использовать высокоэффективную контрацепцию в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъектам женского пола в это время не следует сдавать ооциты. Субъекты мужского пола и партнерши субъектов мужского пола должны продолжать использовать высокоэффективные средства контрацепции в течение 90 дней. Субъекты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму в течение этого времени.
Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.
Примечание. Этинилэстрадиол является основным эстрогеном, используемым в гормональных противозачаточных средствах. Прогестиновый компонент состоит из норэтиндрона, левоноргестрела, норгестрела, норэтиндрона ацетата, этинодиола диацетата, норгестимата, дезогестрела и дроспиренона. Поскольку BLD-2660 является слабым индуктором CYP3A4, воздействие как эстрогенных, так и прогестиновых компонентов в гормональных контрацептивах может снижаться, что приводит к повышенному риску беременности. Таким образом, рекомендуется, чтобы субъекты, принимающие гормональные противозачаточные средства для контроля рождаемости, использовали альтернативные средства контрацепции (презервативы, диафрагмы, внутриматочные спирали (ВМС), другие барьерные методы, половое воздержание и т. д.) во время участия в исследовании.
Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата.
Женщины, не способные к деторождению, должны быть в постменопаузе (определяется как прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 1 года).
Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.
Критерий исключения:
Инфекция активной бактериальной пневмонии
Известный активный туберкулез (ТБ).
В анамнезе цирроз печени B или C по Чайлд-Пью.
История ишемической болезни сердца или инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома.
Субъекты, которым требуется дополнительный кислород ≥0,75 FiO2.
По мнению лечащего исследователя, участие в эксперименте не в интересах испытуемых.
Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью или ожидают зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
Исключаются следующие лабораторные параметры:
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
- Клиренс креатинина < 50 мл/мин.
Требуется или ожидается, что потребуется искусственная вентиляция легких при скрининге.
Лечение хлорохином или гидроксихлорохином при включении в исследование.
Лечение анти-ИЛ-6, антагонистами рецептора анти-ИЛ-6 или ингибиторами янус-киназы (JAKi) в течение последних 30 дней или планируется получить в течение периода исследования.
Участие в любом другом клиническом исследовании экспериментального лекарственного препарата для лечения COVID-19 в течение 6 периодов полувыведения экспериментального лечения.
Примечание. Субъекты, участвующие в обсервационном исследовании, являются исключением из этого критерия и могут иметь право на участие в исследовании с одобрения Спонсора.
Примечание. Субъекты, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
- Неспособность проглотить твердые пероральные препараты или известное нарушение всасывания.
- Субъекты с аллергией на BLD-2660 или неактивные компоненты BLD-2660.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Плацебо Компаратор: Группа плацебо
|
BLD-2660 представляет собой новый синтетический перорально активный низкомолекулярный ингибитор кальпаина (CAPN) 1, 2 и 9.
|
|
Активный компаратор: Активная (BLD-2660) группа
|
BLD-2660 представляет собой новый синтетический перорально активный низкомолекулярный ингибитор кальпаина (CAPN) 1, 2 и 9.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Время восстановления
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Оценить время до выздоровления, определяемое тем, что больше не требуется кислородная поддержка или выписка из больницы, в зависимости от того, что произойдет раньше.
|
Курс обучения; 28 дней
|
|
Изменение оксигенации
Временное ограничение: 10 дней
|
Оценить изменение оксигенации у госпитализированных взрослых с COVID-19, получавших лечение BLD-2660.
Измеряется по изменению отношения насыщения периферического гемоглобина кислородом к доле вдыхаемого кислорода (SpO2/FiO2) по сравнению с исходным уровнем на 10-й день или при выписке из больницы, если раньше
|
10 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность и переносимость: частота TEAE и серьезных нежелательных явлений (SAEs)
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Оценить безопасность и переносимость BLD-2660 в той же популяции.
Измеряется по частоте TEAE и серьезных нежелательных явлений (SAE)
|
Курс обучения; 28 дней
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Время разрядки готовности
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Измеряется временем готовности к разрядке
|
Курс обучения; 28 дней
|
|
Доля субъектов, выписанных во время исследования
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Измеряется по доле субъектов, готовых к выписке из больницы в течение 28-дневного периода исследования после зачисления.
|
Курс обучения; 28 дней
|
|
Время разрешения лихорадки
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Измеряется временем до исчезновения лихорадки ниже критерия включения в течение 24 часов у субъектов с исходной лихорадкой.
|
Курс обучения; 28 дней
|
|
Продолжительность использования Ремдесивира
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Измеряется продолжительностью (в днях) приема ремдесивира у субъектов, начинающих прием ремдесивира в течение 24 часов после первой дозы BLD-2660.
|
Курс обучения; 28 дней
|
|
Изменение клинического статуса
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Измеряется изменением клинического состояния по сравнению с исходным уровнем на 10, 14, 21 и 28 дни с использованием 6-балльной порядковой шкалы.
|
Курс обучения; 28 дней
|
|
Процент субъектов в каждой категории по 6-балльной порядковой шкале
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Измеряется процентом субъектов, сообщающих о каждой 6-балльной порядковой шкале оценки результатов клинического состояния.
|
Курс обучения; 28 дней
|
|
Изменение в Ил-6
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Измеряется по изменению уровня IL-6 от исходного уровня на 10, 14, 21 и 28 дни в нг/мл, измеренном с помощью аналитического анализа.
|
Курс обучения; 28 дней
|
|
Изменение D-димера
Временное ограничение: Курс обучения; 28 дней
|
Измеряется изменением D-димера по сравнению с исходным уровнем на 10, 14, 21 и 28 дни в нг/мл, измеренным с помощью аналитического анализа.
|
Курс обучения; 28 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- B-2660-204
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .