Étude du SRF617 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion abrégés :

1. Avoir ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé
2. A connu une progression de la maladie pendant ou après le traitement standard ou était intolérant au traitement standard, et pour qui aucun traitement approprié n'est disponible (selon le jugement de l'investigateur). (Exception : patients PDAC dans les bras d'expansion combinés 1L.)
3. Preuve histologique ou cytologique d'un cancer à tumeur solide avancé, récidivant ou réfractaire qui n'est pas candidat à un traitement curatif
4. Pour tous les patients des bras d'extension combinés, avoir au moins 1 lésion qui est une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1, tel qu'évalué par l'investigateur/radiologue du site local. La lésion mesurable doit être en dehors d'un champ de rayonnement si le participant a reçu un rayonnement antérieur. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
5. Avoir un tissu tumoral accessible pour le prétraitement et la biopsie de traitement de l'avis de l'investigateur et être disposé à subir des biopsies de prétraitement et de traitement selon le protocole (uniquement pour les patients du bras d'expansion de la biopsie tumorale en monothérapie).
6. Fonction rénale adéquate
7. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 3 x LSN si élevée en raison du syndrome de Gilbert) ; les patients devant être traités par SRF617 en association avec du paclitaxel lié à l'albumine doivent avoir une bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN)
8. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase < 2,5 x LSN (< 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
9. Fonction hématologique adéquate, définie par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, une hémoglobine ≥ 8,0 g/dL et une numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L. La transfusion de cellules sanguines pour répondre aux critères d'inscription n'est pas autorisée
10. Temps de prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
11. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1

12. Pour le bras d'expansion SRF617 + gemcitabine + paclitaxel lié à l'albumine et le bras d'expansion quadruplet SRF617 + pembrolizumab + gemcitabine + paclitaxel lié à l'albumine recrutant des patients avec 1L PDAC uniquement :

    1. Patients avec PDAC avancé confirmé naïfs de tout traitement systémique antérieur
    2. Un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur pour la PDAC est autorisé si le traitement néoadjuvant ou adjuvant a été terminé au moins 6 mois avant l'inscription à l'étude. Un traitement antérieur par pembrolizumab n'est pas autorisé si le patient s'inscrit dans le bras d'expansion quadruplé.
    3. Les patients initialement diagnostiqués avec un PDAC localement avancé qui ont subi une chimiothérapie puis une résection et qui n'avaient aucun signe de maladie sont éligibles si une maladie récidivante ou métastatique s'est produite et si la dernière dose de chimiothérapie a été reçue plus de 6 mois avant l'entrée dans l'étude

13. Pour le bras d'expansion de l'association pembrolizumab anti-PD-(L) 1 naïf SRF617+ uniquement :

    1. Patients atteints de HER2 GEJ localement avancé ou métastatique non résécable qui ont reçu au maximum 2 lignes antérieures de traitement anticancéreux
    2. Les patients doivent être naïfs de traitement anti PD(L)-1

14. Pour le bras d'extension anti-PD-(L) 1 récidivant/réfracteur SRF617 + pembrolizumab uniquement :

    1. Patients atteints d'un adénocarcinome HER2-GC ou GEJ localement avancé ou métastatique non résécable ou d'un CPNPC avancé ou métastatique non résécable dont la maladie est PD-L1+ (définie comme CPS ≥ 1 ou TPS ≥ 1 %).
    2. Doit avoir reçu au moins 1 ligne antérieure de traitement anticancéreux systémique et pas plus de 4 lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique
    3. Doit avoir une maladie récidivante/réfractaire anti-PD-(L) 1 définie comme ayant progressé sous traitement et avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-(L) 1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou d'autres thérapies.
15. Volonté des patients masculins et féminins qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou ménopausés d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptables pendant la durée de la période de traitement de l'étude (ou commençant 14 jours avant le début du pembrolizumab pour la contraception orale), y compris 30 jours après la dernière dose de SRF617, ou 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab pour les patients dans les bras de combinaison pembrolizumab ; les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette période. Les hommes sexuellement actifs et les femmes utilisant des pilules contraceptives orales doivent également utiliser une contraception barrière avec un spermicide. Les patients masculins azoospermiques et les femmes en âge de procréer (WCBP) qui ne sont pas hétérosexuellement actifs en permanence sont exemptés des exigences en matière de contraception ; cependant, les patientes doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

Critères d'exclusion abrégés :

1. A déjà reçu un anticorps anti-CD39 ou un traitement ciblé anti-CD39. Dans les bras d'extension combinés, les patients ne peuvent pas avoir reçu auparavant d'agents qui inhibent CD73, A2AR ou A2BR.
2. Antécédents de réaction allergique ou anaphylactique de grade 3 à tout traitement par anticorps monoclonal (mAb) ou à tout excipient des médicaments à l'étude
3. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage
4. Affection médicale instable ou grave non contrôlée (par exemple, fonction cardiaque instable, affection pulmonaire instable, y compris pneumonite et / ou maladie pulmonaire interstitielle, diabète non contrôlé) ou toute maladie médicale importante ou résultat de laboratoire anormal qui, de l'avis de l'enquêteur, augmenterait le risque pour le patient associé à sa participation à l'étude

5. Pour les patients du bras d'expansion de l'association SRF617 + pembrolizumab naïfs anti-PD-(L) 1 uniquement :

   1. Interruption d'un traitement antérieur avec un agent anti-programmed cell death ligand 2 (PD-L2) ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (p. ex., protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques [CTLA-4], OX 40, CD137) en raison d'un EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3
   2. Un traitement antérieur avec des agents anti-PD-1 ou anti-PD-L1 n'est pas autorisé
6. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude au moins 21 jours après la dernière dose de l'agent expérimental précédent
7. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central.
8. A reçu une radiothérapie pulmonaire supérieure à 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude
9. Pneumopathie actuelle ou antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes