Studie von SRF617 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Abgekürzte Einschlusskriterien:

1. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein
2. Fortschreiten der Krankheit während oder nach der Standardtherapie oder Unverträglichkeit der Standardtherapie und für die keine geeigneten Therapien verfügbar sind (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes). (Ausnahme: PDAC-Patienten in 1-Liter-Kombinationsexpansionsarmen.)
3. Histologischer oder zytologischer Nachweis eines fortgeschrittenen, rezidivierten oder refraktären soliden Tumorkrebses, der kein Kandidat für eine kurative Therapie ist
4. Bei allen Patienten in den Kombinationsexpansionsarmen mindestens 1 Läsion, bei der es sich um eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 handelt, wie vom örtlichen Prüfarzt/Radiologen beurteilt. Die messbare Läsion muss sich außerhalb eines Bestrahlungsfeldes befinden, wenn der Teilnehmer zuvor bestrahlt wurde. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
5. Tumorgewebe haben, das nach Meinung des Prüfarztes für eine Vorbehandlung und eine Behandlungsbiopsie zugänglich ist, und bereit sein, sich Vorbehandlungs- und Behandlungsbiopsien gemäß Protokoll zu unterziehen (nur für Patienten im Monotherapie-Tumorbiopsie-Erweiterungsarm).
6. Ausreichende Nierenfunktion
7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 x ULN, wenn aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht); Patienten, die mit SRF617 in Kombination mit albumingebundenem Paclitaxel behandelt werden sollen, müssen Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN haben)
8. Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase < 2,5 x ULN (< 5 x ULN bei Lebermetastasen)
9. Angemessene hämatologische Funktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl und Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l. Die Transfusion von Blutzellen zur Erfüllung der Aufnahmekriterien ist nicht erlaubt
10. Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1

12. Für den Expansionsarm SRF617 + Gemcitabin + Albumin-gebundenes Paclitaxel und den Expansionsarm SRF617 + Pembrolizumab + Gemcitabin + Albumin-gebundenes Paclitaxel, in den nur Patienten mit 1-Liter-PDAC aufgenommen werden:

    1. Patienten mit bestätigtem fortgeschrittenem PDAC, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben
    2. Eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Therapie für PDAC ist zulässig, wenn die neoadjuvante oder adjuvante Therapie mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde. Eine vorherige Behandlung mit Pembrolizumab ist nicht zulässig, wenn der Patient in den Vierlings-Expansionsarm aufgenommen wird.
    3. Patienten, bei denen zunächst lokal fortgeschrittenes PDAC diagnostiziert wurde, die sich einer Chemotherapie und dann einer Resektion unterzogen haben und keine Anzeichen einer Erkrankung hatten, sind geeignet, wenn eine rezidivierende oder metastasierte Erkrankung aufgetreten ist und wenn die letzte Dosis der Chemotherapie mehr als 6 Monate vor Studienbeginn erhalten wurde

13. Nur für den naiven Anti-PD-(L) 1 SRF617+ Pembrolizumab-Kombinations-Expansionsarm:

    1. Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-GEJ, die maximal 2 vorherige Antikrebstherapien erhalten haben
    2. Die Patienten müssen therapienaiv gegen PD(L)-1 sein

14. Nur für den Anti-PD-(L) 1-Rezidiv-/Refraktor-SRF617 + Pembrolizumab-Expansionsarm:

    1. Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-GC oder GEJ-Adenokarzinom oder inoperablem, fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Erkrankung PD-L1+ ist (definiert als CPS ≥ 1 oder TPS ≥ 1 %).
    2. Muss mindestens 1 vorherige Linie einer systemischen Krebstherapie und nicht mehr als 4 vorherige Linien einer systemischen Krebstherapie erhalten haben
    3. Muss eine rezidivierende / refraktäre Anti-PD-(L) 1-Krankheit haben, definiert als Fortschreiten der Behandlung und mit monoklonalem Anti-PD-(L)1-Antikörper (mAb), der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder anderen verabreicht wird Therapien.
15. Bereitschaft männlicher und weiblicher Patienten, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal sind, für die Dauer des Studienbehandlungszeitraums (oder beginnend 14 Tage vor Beginn der Pembrolizumab-Behandlung zur oralen Empfängnisverhütung), einschließlich 30 Tage nach dem letzten, medizinisch akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden Dosis von SRF617 oder 120 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab für Patienten in den Pembrolizumab-Kombinationsarmen; männliche Patienten müssen in dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten. Sexuell aktive Männer und Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten auch eine Barriere-Kontrazeption mit Spermizid verwenden. Azoospermische männliche Patienten und Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit; weibliche Patientinnen müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Abgekürzte Ausschlusskriterien:

1. Zuvor einen Anti-CD39-Antikörper oder eine zielgerichtete Anti-CD39-Therapie erhalten haben. In Kombinationsexpansionsarmen dürfen Patienten zuvor keine Mittel erhalten haben, die CD73, A2AR oder A2BR hemmen.
2. Vorgeschichte einer allergischen oder anaphylaktischen Reaktion Grad 3 auf eine monoklonale Antikörpertherapie (mAb) oder einen Hilfsstoff in den Studienmedikamenten
3. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
4. Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion, instabiler Lungenzustand einschließlich Pneumonitis und/oder interstitielle Lungenerkrankung, unkontrollierter Diabetes) oder jede wichtige medizinische Erkrankung oder abnormaler Laborbefund, der nach Einschätzung des Ermittlers das Risiko für die erhöhen würde Patient, der mit seiner Teilnahme an der Studie in Verbindung steht

5. Nur für Patienten im Expansionsarm der Anti-PD-(L) 1-naiven SRF617-Kombination + Pembrolizumab-Kombination:

   1. Absetzen einer früheren Therapie mit einem Wirkstoff gegen den programmierten Zelltod-Liganden 2 (PD-L2) oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 [CTLA-4], OX 40, CD137) aufgrund einer immunvermittelten UE ≥ Grad 3
   2. Eine vorherige Therapie mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Mitteln ist nicht zulässig
6. Derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben oder ein Prüfgerät innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats verwendet haben Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, wenn dies der Fall ist mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats
7. Erhaltene vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems ist eine einwöchige Auswaschung zulässig.
8. Hat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie der Lunge mit > 30 Gy erhalten
9. Aktuelle Pneumonitis oder Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erfordert