Studio di SRF617 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione abbreviati:

1. Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
2. Sperimentato progressione della malattia durante o dopo la terapia standard o intollerante alla terapia standard e per i quali non sono disponibili terapie appropriate (in base al giudizio dello sperimentatore). (Eccezione: pazienti PDAC nei bracci di espansione della combinazione 1L.)
3. Evidenza istologica o citologica di carcinoma tumorale solido avanzato, recidivato o refrattario che non è un candidato per la terapia curativa
4. Per tutti i pazienti nei bracci di espansione della combinazione, avere almeno 1 lesione che sia una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 come valutato dallo sperimentatore/radiologia del sito locale. La lesione misurabile deve essere al di fuori di un campo di radiazioni se il partecipante ha ricevuto radiazioni precedenti. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
5. Avere tessuto tumorale accessibile per il pretrattamento e la biopsia del trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore ed essere disposto a sottoporsi a biopsie pretrattamento e durante il trattamento secondo il protocollo (solo per i pazienti nel braccio di espansione della biopsia tumorale in monoterapia).
6. Adeguata funzionalità renale
7. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 x ULN se elevata a causa della sindrome di Gilbert); i pazienti da trattare con SRF617 in combinazione con paclitaxel legato all'albumina devono avere una bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN)
8. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi < 2,5 x ULN (< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
9. Adeguata funzionalità ematologica, definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, emoglobina ≥ 8,0 g/dL e conta piastrinica ≥ 75 x 109/L. La trasfusione di cellule del sangue per soddisfare i criteri di iscrizione non è consentita
10. Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
11. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 1

12. Per il braccio di espansione SRF617 + gemcitabina + paclitaxel legato all'albumina e SRF617 + pembrolizumab + gemcitabina + braccio di espansione quadrupletto paclitaxel legato all'albumina che arruolano solo pazienti con PDAC 1L:

    1. Pazienti con PDAC avanzato confermato naive a qualsiasi precedente trattamento sistemico
    2. È consentita una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante per PDAC se la terapia neoadiuvante o adiuvante è stata completata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Il precedente trattamento con pembrolizumab non è consentito se il paziente si sta arruolando nel braccio di espansione quadrupletto.
    3. I pazienti con diagnosi iniziale di PDAC localmente avanzato che sono stati sottoposti a chemioterapia, quindi resezione e non hanno avuto evidenza di malattia sono ammissibili se si è verificata una malattia recidivante o metastatica e se l'ultima dose di chemioterapia è stata ricevuta più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio

13. Solo per il braccio di espansione della combinazione anti-PD-(L) 1 naïve SRF617+ pembrolizumab:

    1. Pazienti con HER2 GEJ localmente avanzato o metastatico non resecabile che hanno ricevuto un massimo di 2 precedenti linee di terapia antitumorale
    2. I pazienti devono essere naïve al trattamento anti PD(L)-1

14. Solo per il braccio di espansione anti-PD-(L) 1 recidivato/refrattore SRF617 + pembrolizumab:

    1. Pazienti con adenocarcinoma HER2-GC o GEJ localmente avanzato o metastatico non resecabile o NSCLC avanzato o metastatico non resecabile la cui malattia è PD-L1+ (definita come CPS ≥ 1 o TPS ≥ 1%).
    2. Deve aver ricevuto almeno 1 linea precedente di terapia antitumorale sistemica e non più di 4 linee precedenti di terapia antitumorale sistemica
    3. Deve avere una malattia recidivante/refrattaria anti-PD-(L)1 definita come progredita durante il trattamento e con anticorpi monoclonali anti-PD-(L)1 (mAb) somministrati in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint immunitario o altri terapie.
15. Disponibilità di pazienti di sesso maschile e femminile che non sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa a utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico per la durata del periodo di trattamento in studio (o a partire da 14 giorni prima dell'inizio di pembrolizumab per la contraccezione orale), inclusi 30 giorni dopo l'ultimo dose di SRF617 o 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab per i pazienti nei bracci di combinazione di pembrolizumab; i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo. Anche gli uomini sessualmente attivi e le donne che usano pillole contraccettive orali dovrebbero usare la contraccezione di barriera con spermicida. I pazienti maschi azoospermici e le donne in età fertile (WCBP) che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi; tuttavia, le pazienti di sesso femminile devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

Criteri di esclusione abbreviati:

1. Precedentemente ricevuto un anticorpo anti-CD39 o una terapia mirata anti-CD39. Nei bracci di espansione combinati, i pazienti non possono aver ricevuto in precedenza agenti che inibiscono CD73, A2AR o A2BR.
2. Anamnesi di reazione allergica o anafilattica di grado 3 a qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali (mAb) o qualsiasi eccipiente nei farmaci in studio
3. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dello screening
4. Condizione medica instabile o grave non controllata (p. es., funzione cardiaca instabile, condizione polmonare instabile inclusa polmonite e/o malattia polmonare interstiziale, diabete non controllato) o qualsiasi malattia medica importante o risultati di laboratorio anormali che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio per paziente associato alla sua partecipazione allo studio

5. Solo per i pazienti nel braccio di espansione della combinazione anti-PD-(L) 1 naïve SRF617 + pembrolizumab:

   1. Interruzione di una precedente terapia con un agente anti-ligando di morte cellulare programmata 2 (PD-L2) o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., proteina 4 associata ai linfociti T citotossici [CTLA-4], OX 40, CD137) a causa di un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3
   2. Non è consentita una precedente terapia con agenti anti-PD-1 o anti-PD-L1
6. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare se è stato almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del precedente agente sperimentale
7. - Ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) per malattia del sistema nervoso non centrale.
8. - Ha ricevuto radioterapia al polmone > 30Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio
9. Polmonite in atto o storia di polmonite (non infettiva) che richiede steroidi