Estudio de SRF617 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión abreviados:

1. Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
2. Experimentaron progresión de la enfermedad durante o después de la terapia estándar o no toleraron la terapia estándar, y para quienes no hay terapias adecuadas disponibles (según el juicio del investigador). (Excepción: pacientes con PDAC en brazos de expansión combinados de 1L).
3. Evidencia histológica o citológica de cáncer de tumor sólido avanzado, recidivante o refractario que no es candidato para la terapia curativa
4. Para todos los pacientes en los brazos de expansión de combinación, tener al menos 1 lesión que sea una enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 según lo evaluado por el investigador/radiología del sitio local. La lesión medible debe estar fuera de un campo de radiación si el participante recibió radiación previa. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
5. Tener tejido tumoral que sea accesible para el pretratamiento y la biopsia durante el tratamiento según la opinión del investigador y estar dispuesto a someterse a biopsias previas al tratamiento y durante el tratamiento según el protocolo (solo para pacientes en el brazo de expansión de biopsia tumoral con monoterapia).
6. Función renal adecuada
7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) (≤ 3 x ULN si está elevada debido al síndrome de Gilbert); los pacientes que van a ser tratados con SRF617 en combinación con paclitaxel unido a albúmina deben tener bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN)
8. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa < 2,5 x ULN (< 5 x ULN si hay metástasis hepática)
9. Función hematológica adecuada, definida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L, hemoglobina ≥ 8,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L. No se permite la transfusión de células sanguíneas para cumplir con los criterios de inscripción.
10. Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1

12. Para el brazo de expansión cuádruple de SRF617 + gemcitabina + paclitaxel unido a albúmina y SRF617 + pembrolizumab + gemcitabina + brazo de expansión cuádruple de paclitaxel unido a albúmina que incluye pacientes con 1L de PDAC únicamente:

    1. Pacientes con PDAC avanzado confirmado que no hayan recibido ningún tratamiento sistémico previo
    2. Se permite la terapia neoadyuvante o adyuvante previa para PDAC si la terapia neoadyuvante o adyuvante se completó al menos 6 meses antes de la inscripción en el estudio. No se permite el tratamiento previo con pembrolizumab si el paciente se inscribe en el brazo de expansión cuádruple.
    3. Los pacientes inicialmente diagnosticados con PDAC localmente avanzado que se sometieron a quimioterapia y luego a una resección y no tenían evidencia de enfermedad son elegibles si se ha producido una enfermedad metastásica o recidivante y si la última dosis de quimioterapia se recibió más de 6 meses antes del ingreso al estudio.

13. Para el brazo de expansión combinado anti-PD-(L) 1 naïve SRF617+ pembrolizumab únicamente:

    1. Pacientes con UGE HER2 localmente avanzada o metastásica no resecable que hayan recibido un máximo de 2 líneas previas de terapia contra el cáncer
    2. Los pacientes deben ser vírgenes al tratamiento anti PD(L)-1

14. Para el brazo de expansión anti-PD-(L) 1 recidivante/refractor SRF617 + pembrolizumab únicamente:

    1. Pacientes con adenocarcinoma HER2-GC o GEJ localmente avanzado o metastásico no resecable o NSCLC avanzado o metastásico no resecable cuya enfermedad es PD-L1+ (definida como CPS ≥ 1 o TPS ≥ 1%).
    2. Debe haber recibido al menos 1 línea previa de terapia sistémica contra el cáncer y no más de 4 líneas previas de terapia sistémica contra el cáncer
    3. Debe tener una enfermedad recidivante/refractaria anti-PD-(L) 1 definida como que ha progresado en el tratamiento y con anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores del punto de control inmunitario u otros terapias
15. La voluntad de los pacientes masculinos y femeninos que no son estériles quirúrgicamente o posmenopáusicos de usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el período de tratamiento del estudio (o comenzando 14 días antes del inicio de pembrolizumab para la anticoncepción oral), incluidos 30 días después del último dosis de SRF617, o 120 días después de la última dosis de pembrolizumab para pacientes en los brazos de combinación de pembrolizumab; los pacientes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante este período. Los hombres sexualmente activos y las mujeres que usan píldoras anticonceptivas orales también deben usar anticonceptivos de barrera con espermicida. Los pacientes masculinos azoospérmicos y las mujeres en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés) que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos; sin embargo, las pacientes aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Criterios de exclusión abreviados:

1. Recibió previamente un anticuerpo anti-CD39 o una terapia dirigida anti-CD39. En los brazos de expansión combinados, los pacientes no pueden haber recibido previamente agentes que inhiban CD73, A2AR o A2BR.
2. Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica de Grado 3 a cualquier terapia con anticuerpos monoclonales (mAb) o a cualquier excipiente en los medicamentos del estudio
3. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de la selección
4. Condición médica inestable o grave no controlada (p. ej., función cardíaca inestable, condición pulmonar inestable que incluye neumonitis y/o enfermedad pulmonar intersticial, diabetes no controlada) o cualquier enfermedad médica importante o resultado de laboratorio anormal que, a juicio del investigador, aumentaría el riesgo para el paciente asociado con su participación en el estudio

5. Para pacientes en el brazo de expansión de combinación de anti-PD-(L) 1 naïve SRF617 + pembrolizumab únicamente:

   1. Interrupción de la terapia previa con un agente anti-ligando de muerte celular programada 2 (PD-L2) o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos [CTLA-4], OX 40, CD137) debido a un AA relacionado con el sistema inmunitario ≥ grado 3
   2. No se permite la terapia previa con agentes anti-PD-1 o anti-PD-L1
6. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio Nota: Los pacientes que han ingresado en la fase de seguimiento de un estudio en investigación pueden participar si ha sido al menos 21 días después de la última dosis del agente en investigación anterior
7. Recibió radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central.
8. Ha recibido radioterapia en el pulmón >30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
9. Neumonitis actual o antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requiere esteroides