Estudo de SRF617 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de inclusão abreviados:

1. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
2. Experimentou progressão da doença durante ou após a terapia padrão ou foi intolerante à terapia padrão e para quem não há terapias apropriadas disponíveis (com base no julgamento do Investigador). (Exceção: pacientes PDAC em braços de expansão combinados de 1L.)
3. Evidência histológica ou citológica de câncer de tumor sólido avançado, recidivado ou refratário que não é candidato a terapia curativa
4. Para todos os pacientes nos braços de expansão combinados, tenha pelo menos 1 lesão que seja uma doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 conforme avaliado pelo investigador local/radiologia. A lesão mensurável deve estar fora de um campo de radiação se o participante recebeu radiação anterior. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
5. Ter tecido tumoral acessível para pré-tratamento e biópsia de tratamento na opinião do investigador e estar disposto a se submeter a biópsias de pré-tratamento e durante o tratamento de acordo com o protocolo (somente para pacientes no braço de expansão de biópsia de tumor em monoterapia).
6. Função renal adequada
7. bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (≤ 3 x LSN se elevada devido à síndrome de Gilbert); pacientes a serem tratados com SRF617 em combinação com paclitaxel ligado à albumina devem ter bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN)
8. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase < 2,5 x LSN (< 5 x LSN se houver metástase hepática)
9. Função hematológica adequada, definida como contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 109/L, hemoglobina ≥ 8,0 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L. A transfusão de células sanguíneas para atender aos critérios de inscrição não é permitida
10. Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1

12. Para o braço de expansão SRF617 + gencitabina + paclitaxel ligado a albumina e braço de expansão quádrupla SRF617 + pembrolizumabe + gencitabina + paclitaxel ligado a albumina registrando pacientes apenas com 1L PDAC:

    1. Pacientes com PDAC avançado confirmado virgens de qualquer tratamento sistêmico anterior
    2. A terapia neoadjuvante ou adjuvante anterior para PDAC é permitida se a terapia neoadjuvante ou adjuvante foi concluída pelo menos 6 meses antes da inscrição no estudo. O tratamento anterior com pembrolizumabe não é permitido se o paciente estiver inscrito no braço de expansão quádrupla.
    3. Pacientes inicialmente diagnosticados com PDAC localmente avançado que foram submetidos a quimioterapia e depois ressecção e não tinham evidência de doença são elegíveis se doença recidivante ou metastática ocorreu e se a última dose de quimioterapia foi recebida mais de 6 meses antes da entrada no estudo

13. Somente para o braço de expansão de combinação de pembrolizumabe anti-PD-(L) 1 naïve SRF617+:

    1. Pacientes com HER2 GEJ localmente avançado ou metastático irressecável que receberam no máximo 2 linhas anteriores de terapia anticancerígena
    2. Os pacientes devem ser virgens de tratamento anti-PD(L)-1

14. Somente para o braço de expansão anti-PD-(L) 1 recidivante/refrator SRF617 + pembrolizumabe:

    1. Pacientes com adenocarcinoma HER2-GC ou GEJ localmente avançado ou metastático irressecável ou NSCLC avançado ou metastático irressecável cuja doença é PD-L1+ (definida como CPS ≥ 1 ou TPS ≥ 1%).
    2. Deve ter recebido pelo menos 1 linha anterior de terapia anticancerígena sistêmica e não mais do que 4 linhas anteriores de terapia anticancerígena sistêmica
    3. Deve ter doença recidivante/refratária anti-PD-(L)1 definida como tendo progredido no tratamento e com anticorpo monoclonal anti-PD-(L)1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores do ponto de controle imunológico ou outros terapias.
15. Vontade de pacientes do sexo masculino e feminino que não são cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa para usar métodos anticoncepcionais clinicamente aceitáveis ​​durante o período de tratamento do estudo (ou começando 14 dias antes do início de pembrolizumabe para contracepção oral), incluindo 30 dias após o último dose de SRF617, ou 120 dias após a última dose de pembrolizumabe para pacientes nos braços de combinação de pembrolizumabe; pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este período. Homens sexualmente ativos e mulheres que usam pílulas anticoncepcionais orais também devem usar contracepção de barreira com espermicida. Pacientes masculinos azoospérmicos e mulheres com potencial para engravidar (WCBP) que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos; no entanto, as pacientes do sexo feminino ainda devem ser submetidas a testes de gravidez conforme descrito nesta seção.

Critérios de Exclusão Abreviados:

1. Recebeu anteriormente um anticorpo anti-CD39 ou terapia direcionada anti-CD39. Nos braços de expansão combinados, os pacientes não podem ter recebido anteriormente agentes que inibem CD73, A2AR ou A2BR.
2. História de reação alérgica ou anafilática de Grau 3 a qualquer terapia de anticorpo monoclonal (mAb) ou qualquer excipiente nos medicamentos do estudo
3. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da triagem
4. Condição médica instável ou grave não controlada (por exemplo, função cardíaca instável, condição pulmonar instável, incluindo pneumonite e/ou doença pulmonar intersticial, diabetes não controlada) ou qualquer doença médica importante ou achado laboratorial anormal que, na opinião do Investigador, aumentaria o risco para o paciente associado à sua participação no estudo

5. Apenas para pacientes no braço de expansão da combinação anti-PD-(L) 1 SRF617 + pembrolizumabe naïve:

   1. Descontinuação da terapia anterior com um agente antiligante 2 da morte celular programada (PD-L2) ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos [CTLA-4], OX 40, CD137) devido a um EA relacionado ao sistema imunológico de grau ≥ 3
   2. A terapia anterior com agentes anti-PD-1 ou anti-PD-L1 não é permitida
6. Atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo Nota: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar se tiverem sido pelo menos 21 dias após a última dose do agente experimental anterior
7. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central.
8. Recebeu radioterapia no pulmão >30Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento do estudo
9. Pneumonite atual ou história de pneumonite (não infecciosa) que requer esteróides