Étude de phase 1a/1b du TPST-1495 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des sujets atteints de tumeurs solides

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles :

1. - Les sujets doivent avoir une malignité histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable pour laquelle il n'y a pas de traitement standard restant connu pour conférer un bénéfice clinique. Bien que tous les types de tumeurs solides soient éligibles pour les parties d'augmentation de dose et de recherche de dose de l'étude, il y a une préférence pour inscrire des patients atteints d'un cancer colorectal, d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, d'un cancer urothélial, d'un cancer de l'endomètre, d'un NSCLC et d'un adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-oesophagienne. Les cohortes d'expansion sont limitées aux types de tumeurs suivants : endométrial, SCCHN, CRC et tumeurs avec une mutation activatrice de PIK3Ca.
2. Les sujets doivent avoir une tumeur d'au moins 1 cm dans une seule dimension et radiographiquement apparente au scanner ou à l'IRM.
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 au début du traitement.
4. Espérance de vie estimée à ≥ 12 semaines

5. Fonction adéquate des organes et de la moelle (les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusions ni de facteur de croissance dans le mois précédant la première dose du produit expérimental) tel que défini ci-dessous :

   • Albumine ≥ 3,0 g/dL
   • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
   • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée, la bilirubine doit être ≤ 2 × LSN.
   • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; pour les sujets présentant des métastases hépatiques, AST ou ALT ≤ 5 × LSN
   • Créatinine ≤ 1,5 × LSN OU clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 60 mL/min pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN.

Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne seront pas éligibles pour recevoir le produit expérimental :

1. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle), d'une étude de collecte d'échantillons ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
2. A reçu plus de 4 doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'inhibiteurs de la COX-2 dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
3. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité, de saignement gastro-intestinal ou d'ulcération secondaire aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou aux inhibiteurs de la COX-2.
4. Antécédents d'ulcère gastro-intestinal dans l'année suivant le début du traitement ou antécédents d'infection à Helicobacter pylori non traitée. Les sujets ayant des antécédents d'infection à Helicobacter pylori traitée avec confirmation de l'éradication sont éligibles
5. Antécédents de diverticulite ou de tout saignement gastro-intestinal dans les 2 ans suivant le début du traitement.

6. Réception de toute thérapie anticancéreuse dans les fenêtres suivantes :

   • Traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) à petite molécule (y compris expérimental) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant le début du traitement, selon la période la plus longue
   • Tout type d'anticorps anticancéreux ou de chimiothérapie cytotoxique dans les 4 semaines précédant le début du traitement
   • Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant le début du traitement. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
   • Autre traitement expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant l'administration, selon la plus longue
7. Sujets présentant des métastases actives ou non traitées du système nerveux central (SNC)
8. Classification II, III ou IV de la New York Heart Association.
9. QTcF de base > 470 millisecondes
10. Réception de vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant la première dose du produit expérimental. (Les virus tués ou autres vaccins non vivants sont autorisés (y compris la plupart des vaccins contre la grippe saisonnière, les vaccins contre la pneumonie à streptocoque et les vaccins COVID-19 nouvellement approuvés).
11. Maladie auto-immune active ou troubles inflammatoires, y compris les maladies intestinales inflammatoires (par exemple, la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn) nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant le début du traitement.
12. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B active (VHB) ou hépatite C (VHC). Le VHB actif est défini comme un résultat HBsAg positif connu. Le VHC actif est défini par un résultat d'anticorps anti-VHC positif connu et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test. Les patients recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B ou C ne sont pas non plus éligibles
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/des situations sociales, y compris des antécédents de toxicomanie cela limiterait la conformité aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque de subir des EI ou compromettrait la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
14. Sujets qui reçoivent un traitement anticoagulant ou qui sont considérés comme présentant un risque accru de saignement (c'est-à-dire un trouble hémorragique ou une coagulopathie).