Estudo de fase 1a/1b de TPST-1495 como agente único e em combinação com pembrolizumabe em indivíduos com tumores sólidos

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis:

1. Os indivíduos devem ter uma malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável para a qual não haja terapia padrão restante conhecida por conferir benefício clínico. Embora todos os tipos de tumores sólidos sejam elegíveis para as porções de escalonamento de dose e determinação de dose do estudo, há uma preferência para inscrever pacientes com câncer colorretal, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer urotelial, câncer endometrial, NSCLC e adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica. As coortes de expansão são limitadas aos seguintes tipos de tumor: endometrial, SCCHN, CRC e tumores com uma mutação ativadora em PIK3Ca.
2. Os indivíduos devem ter um tumor com pelo menos 1 cm em uma única dimensão e ser radiograficamente aparente na TC ou RM.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 no início do tratamento.
4. Expectativa de vida estimada em ≥ 12 semanas

5. Função adequada de órgão e medula (os indivíduos não devem ter recebido transfusões ou suporte de fator de crescimento dentro de 1 mês antes da primeira dose do produto experimental) conforme definido abaixo:

   • Albumina ≥ 3,0 g/dL
   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior da normalidade institucional (LSN); para indivíduos com doença de Gilbert documentada/suspeita, a bilirrubina deve ser ≤ 2 × LSN.
   • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; para indivíduos com metástases hepáticas, AST ou ALT ≤ 5 × LSN
   • Creatinina ≤ 1,5 × LSN OU depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 × LSN.

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão elegíveis para receber o produto experimental:

1. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional), um estudo de coleta de amostras ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
2. Recebeu mais de 4 doses de anti-inflamatórios não esteróides ou inibidores de COX-2 dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
3. História de alergia ou hipersensibilidade, sangramento gastrointestinal ou ulceração secundária a anti-inflamatórios não esteróides ou inibidores da COX-2.
4. História de úlcera gastrointestinal dentro de 1 ano após o início do tratamento ou história de infecção por Helicobacter pylori não tratada. Indivíduos com histórico de infecção por Helicobacter pylori tratada com confirmação de erradicação são elegíveis
5. História de diverticulite ou qualquer sangramento GI dentro de 2 anos após o início do tratamento.

6. Recebimento de qualquer terapia anticancerígena dentro das seguintes janelas:

   • Terapia com inibidores de tirosina quinase (TKI) de moléculas pequenas (incluindo experimental) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes do início do tratamento, o que for mais longo
   • Qualquer tipo de anticorpo anticâncer ou quimioterapia citotóxica dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
   • Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia externa dentro de 4 semanas antes do início do tratamento. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
   • Outra terapia experimental dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da dosagem, o que for mais longo
7. Indivíduos com metástases do sistema nervoso central (SNC) ativas ou não tratadas
8. Classificação II, III ou IV da New York Heart Association.
9. Linha de base QTcF > 470 milissegundos
10. Recebimento de vacinas vivas atenuadas até 30 dias antes da primeira dose do produto experimental. (Vírus mortos ou outras vacinas não vivas são permitidas (incluindo a maioria das vacinas contra influenza sazonal, vacinas contra pneumonia estreptocócica e vacinas COVID-19 recém-aprovadas).
11. Doença autoimune ativa ou distúrbios inflamatórios, incluindo doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerosa ou doença de Crohn) que requerem tratamento sistêmico (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras) dentro de 2 anos antes do início do tratamento.
12. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) ativa. HBV ativo é definido como um resultado positivo conhecido de HBsAg. HCV ativo é definido por um resultado positivo conhecido de anticorpo HCV e resultados quantitativos conhecidos de HCV RNA superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio. Pacientes recebendo terapia antiviral para hepatite B ou C também não são elegíveis
13. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais, incluindo histórico de abuso de substâncias que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeria a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
14. Indivíduos que estão recebendo terapia anticoagulante ou que são considerados em risco aumentado de sangramento (ou seja, distúrbio hemorrágico ou coagulopatia).