Estudio de fase 1a/1b de TPST-1495 como agente único y en combinación con pembrolizumab en sujetos con tumores sólidos

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles:

1. Los sujetos deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable para la cual no exista una terapia estándar restante que se sepa que confiera un beneficio clínico. Si bien todos los tipos de tumores sólidos son elegibles para las partes del estudio de aumento de dosis y búsqueda de dosis, existe una preferencia para inscribir a pacientes con cáncer colorrectal, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer urotelial, cáncer de endometrio, NSCLC y adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica. Las cohortes de expansión se limitan a los siguientes tipos de tumores: endometrial, SCCHN, CRC y tumores con una mutación activadora en PIK3Ca.
2. Los sujetos deben tener un tumor que mida al menos 1 cm en una sola dimensión y sea visible radiográficamente en CT o MRI.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 al inicio del tratamiento.
4. Esperanza de vida estimada en ≥ 12 semanas

5. Función adecuada de los órganos y la médula (los sujetos no deben haber recibido transfusiones ni apoyo con factores de crecimiento en el mes anterior a la primera dosis del producto en investigación) como se define a continuación:

   • Albúmina ≥ 3,0 g/dL
   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (ULN); para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada, la bilirrubina debe ser ≤ 2 × LSN.
   • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; para sujetos con metástasis hepáticas, AST o ALT ≤ 5 × LSN
   • Creatinina ≤ 1,5 × LSN O aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 × LSN.

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán elegibles para recibir el producto en investigación:

1. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), un estudio de recolección de muestras o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
2. Recibió más de 4 dosis de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la COX-2 en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad, hemorragia gastrointestinal o ulceración secundaria a fármacos antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la COX-2.
4. Antecedentes de úlcera GI en el año anterior al inicio del tratamiento o antecedentes de infección por helicobacter pylori no tratada. Los sujetos con antecedentes de infección por helicobacter pylori tratada con confirmación de erradicación son elegibles
5. Antecedentes de diverticulitis o cualquier hemorragia gastrointestinal en los 2 años posteriores al inicio del tratamiento.

6. Recepción de cualquier terapia anticancerígena dentro de los siguientes plazos:

   • Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) de molécula pequeña (incluida la investigación) dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias antes del inicio del tratamiento, lo que sea más largo
   • Cualquier tipo de anticuerpo contra el cáncer o quimioterapia citotóxica dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento
   • Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
   • Otra terapia en investigación dentro de las 2 semanas o 5 semividas antes de la dosificación, lo que sea más largo
7. Sujetos con metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas
8. Clasificación II, III o IV de la New York Heart Association.
9. QTcF inicial > 470 milisegundos
10. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación. (Se permiten virus muertos u otras vacunas no vivas (incluidas la mayoría de las vacunas contra la influenza estacional, las vacunas contra la neumonía por estreptococo y las vacunas contra el COVID-19 recientemente aprobadas).
11. Enfermedad autoinmune activa o trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) que requieren tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores) en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa (VHB) o hepatitis C (VHC). El VHB activo se define como un resultado positivo conocido de HBsAg. El VHC activo se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra el VHC y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo. Los pacientes que reciben terapia antiviral para la hepatitis B o C tampoco son elegibles
13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que incluyen antecedentes de abuso de sustancias eso limitaría el cumplimiento del requisito del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
14. Sujetos que están recibiendo terapia anticoagulante o que se considera que tienen un mayor riesgo de hemorragia (es decir, trastorno hemorrágico o coagulopatía).