Phase-1a/1b-Studie mit TPST-1495 als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab bei Probanden mit soliden Tumoren

Die Probanden müssen alle folgenden Aufnahmekriterien erfüllen, um förderfähig zu sein:

1. Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist, für die keine verbleibende Standardtherapie bekannt ist, die einen klinischen Nutzen bringt. Während alle soliden Tumorarten für die Dosiseskalations- und Dosisfindungsteile der Studie in Frage kommen, werden bevorzugt Patienten mit Darmkrebs, Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses, Urothelkrebs, Endometriumkrebs, NSCLC und Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Die Expansionskohorten sind auf die folgenden Tumortypen beschränkt: Endometrium, SCCHN, CRC und Tumore mit einer aktivierenden Mutation in PIK3Ca.
2. Die Probanden müssen einen Tumor haben, der in einer einzigen Dimension mindestens 1 cm groß und im CT oder MRT röntgenologisch erkennbar ist.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 bei Behandlungsbeginn.
4. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

5. Angemessene Organ- und Markfunktion (die Probanden dürfen innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Prüfpräparats keine Transfusionen oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren erhalten haben) wie unten definiert:

   • Albumin ≥ 3,0 g/dl
   • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Probanden mit nachgewiesener/vermuteter Gilbert-Krankheit sollte das Bilirubin ≤ 2 × ULN sein.
   • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen AST oder ALT ≤ 5 × ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN.

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind nicht berechtigt, Prüfpräparate zu erhalten:

1. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie, eine Probenahmestudie oder die Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
2. Erhielt mehr als 4 Dosen nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente oder COX-2-Hemmer innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
3. Vorgeschichte von Allergie oder Überempfindlichkeit, GI-Blutung oder Ulzeration als Folge von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten oder COX-2-Hemmern.
4. GI-Geschwür in der Vorgeschichte innerhalb von 1 Jahr nach Behandlungsbeginn oder Vorgeschichte einer unbehandelten Helicobacter-pylori-Infektion. Probanden mit einer Vorgeschichte einer behandelten Helicobacter-pylori-Infektion mit Bestätigung der Eradikation sind teilnahmeberechtigt
5. Anamnese einer Divertikulitis oder einer GI-Blutung innerhalb von 2 Jahren nach Behandlungsbeginn.

6. Erhalt einer Krebstherapie innerhalb der folgenden Fenster:

   • Therapie mit niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) (einschließlich Prüfphase) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
   • Jede Art von Anti-Krebs-Antikörper oder zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
   • Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
   • Andere Prüftherapie innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
7. Patienten mit aktiven oder unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS).
8. Klassifikation II, III oder IV der New York Heart Association.
9. Ausgangs-QTcF > 470 Millisekunden
10. Erhalt attenuierter Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. (Abgetötete Viren oder andere Nicht-Lebendimpfstoffe sind erlaubt (einschließlich der meisten saisonalen Influenza-Impfstoffe, Streptokokken-Pneumonie-Impfstoffe und neu zugelassene COVID-19-Impfstoffe).
11. Aktive Autoimmunerkrankung oder entzündliche Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), die innerhalb von 2 Jahren vor Behandlungsbeginn eine systemische Behandlung erfordern (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, systemischen Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).
12. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Aktives HBV ist definiert als ein bekanntes positives HBsAg-Ergebnis. Aktives HCV wird durch ein bekanntes positives HCV-Antikörperergebnis und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse definiert, die größer sind als die unteren Nachweisgrenzen des Assays. Patienten, die eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B oder C erhalten, sind ebenfalls nicht förderfähig
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, einschließlich Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte Dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
14. Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten oder bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (d. h. Blutgerinnungsstörung oder Koagulopathie).