Studio di fase 1a/1b su TPST-1495 come agente singolo e in combinazione con pembrolizumab in soggetti con tumori solidi

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei:

1. - I soggetti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente che sia metastatico o non resecabile per il quale non vi è alcuna terapia standard rimanente nota per conferire beneficio clinico. Sebbene tutti i tipi di tumore solido siano idonei per le parti dello studio relative all'incremento della dose e alla determinazione della dose, si preferisce arruolare pazienti con carcinoma del colon-retto, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, carcinoma uroteliale, carcinoma dell'endometrio, NSCLC e adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea. Le coorti di espansione sono limitate ai seguenti tipi di tumore: endometriale, SCCHN, CRC e tumori con una mutazione attivante in PIK3Ca.
2. I soggetti devono avere un tumore di almeno 1 cm in una singola dimensione ed è radiograficamente evidente alla TC o alla risonanza magnetica.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1 all'inizio del trattamento.
4. Aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane

5. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo (i soggetti non devono aver ricevuto trasfusioni o supporto del fattore di crescita entro 1 mese prima della prima dose del prodotto sperimentale) come definito di seguito:

   • Albumina ≥ 3,0 g/dL
   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm3
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
   • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN); per i soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, la bilirubina deve essere ≤ 2 × ULN.
   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; per i soggetti con metastasi epatiche, AST o ALT ≤ 5 × ULN
   • Creatinina ≤ 1,5 × ULN OPPURE clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN.

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno idonei a ricevere il prodotto sperimentale:

1. Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico), di uno studio di raccolta di campioni o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
2. - Ricevuto più di 4 dosi di farmaci antinfiammatori non steroidei o inibitori della COX-2 entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Anamnesi di allergia o ipersensibilità, emorragia gastrointestinale o ulcerazione secondaria a farmaci antinfiammatori non steroidei o inibitori della COX-2.
4. Storia di ulcera gastrointestinale entro 1 anno dall'inizio del trattamento o storia di infezione da Helicobacter pylori non trattata. Sono ammissibili i soggetti con storia di infezione da Helicobacter pylori trattata con conferma dell'eradicazione
5. Storia di diverticolite o qualsiasi sanguinamento gastrointestinale entro 2 anni dall'inizio del trattamento.

6. Ricevimento di qualsiasi terapia antitumorale entro le seguenti finestre:

   • Terapia con inibitore della tirosin-chinasi (TKI) a piccole molecole (inclusa quella sperimentale) entro 2 settimane o 5 emivite prima dell'inizio del trattamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo
   • Qualsiasi tipo di anticorpo antitumorale o chemioterapia citotossica entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
   • Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
   • Altra terapia sperimentale entro 2 settimane o 5 emivite prima della somministrazione, qualunque sia la più lunga
7. Soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o non trattate
8. Classificazione II, III o IV della New York Heart Association.
9. QTcF basale > 470 millisecondi
10. Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale. (Sono consentiti virus uccisi o altri vaccini non vivi (inclusi la maggior parte dei vaccini contro l'influenza stagionale, i vaccini contro la polmonite da streptococco e i vaccini COVID-19 recentemente approvati).
11. Malattia autoimmune attiva o disturbi infiammatori inclusa la malattia infiammatoria intestinale (ad es. Colite ulcerosa o morbo di Crohn) che richiedono un trattamento sistemico (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori) entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento.
12. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva (HBV) o epatite C (HCV). L'HBV attivo è definito come un risultato HBsAg positivo noto. L'HCV attivo è definito da un risultato positivo noto per l'anticorpo HCV e da risultati quantitativi noti di RNA dell'HCV superiori ai limiti inferiori di rilevazione del dosaggio. Anche i pazienti che ricevono una terapia antivirale per l'epatite B o C non sono idonei
13. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali inclusa una storia di abuso di sostanze che limiterebbe la conformità con i requisiti dello studio, aumenterebbe sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
14. Soggetti che stanno ricevendo una terapia anticoagulante o che sono considerati ad aumentato rischio di sanguinamento (cioè disturbo della coagulazione o coagulopatia).