Studie fáze 1a/1b TPST-1495 jako samostatného činidla a v kombinaci s pembrolizumabem u subjektů se solidními nádory

Aby byly subjekty způsobilé, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná, pro kterou není známa žádná zbývající standardní terapie, která by přinesla klinický přínos. Zatímco všechny typy solidních nádorů jsou způsobilé pro části studie se zvyšováním dávky a zjišťováním dávek, upřednostňuje se zařazovat pacienty s kolorektálním karcinomem, spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, uroteliálním karcinomem, karcinomem endometria, NSCLC a adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce. Expanzní kohorty jsou omezeny na následující typy nádorů: endometriální, SCCHN, CRC a nádory s aktivační mutací v PIK3Ca.
2. Subjekty musí mít nádor, který je alespoň 1 cm v jednom rozměru a je rentgenologicky patrný na CT nebo MRI.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1 při zahájení léčby.
4. Odhadovaná délka života je ≥ 12 týdnů

5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (jedinci nesmí dostat transfuze nebo podporu růstovým faktorem během 1 měsíce před první dávkou hodnoceného přípravku), jak je definováno níže:

   • Albumin ≥ 3,0 g/dl
   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN); u subjektů s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou by měl být bilirubin ≤ 2 × ULN.
   • aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; pro subjekty s jaterními metastázami, AST nebo ALT ≤ 5 × ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5×ULN NEBO vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5× ULN.

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebudou způsobilé k získání hodnoceného produktu:

1. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii, studii s odběrem vzorků nebo období sledování intervenční studie.
2. Dostal více než 4 dávky nesteroidních protizánětlivých léků nebo inhibitorů COX-2 během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
3. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti, GI krvácení nebo ulcerace sekundární k nesteroidním protizánětlivým lékům nebo inhibitorům COX-2.
4. GI vřed v anamnéze do 1 roku od zahájení léčby nebo anamnéza neléčené infekce helicobacter pylori. Subjekty s anamnézou léčené infekce helicobacter pylori s potvrzením eradikace jsou vhodné
5. Anamnéza divertikulitidy nebo jakéhokoli krvácení do gastrointestinálního traktu do 2 let od zahájení léčby.

6. Příjem jakékoli protinádorové terapie v následujících oknech:

   • Léčba inhibitorem tyrozinkinázy s malou molekulou (TKI) (včetně výzkumné) během 2 týdnů nebo 5 poločasů před zahájením léčby, podle toho, co je delší
   • Jakýkoli typ protirakovinné protilátky nebo cytotoxické chemoterapie během 4 týdnů před zahájením léčby
   • Radiační terapie pro kostní metastázy do 2 týdnů, jakákoli jiná externí radiační terapie do 4 týdnů před zahájením léčby. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodní
   • Jiná hodnocená terapie během 2 týdnů nebo 5 poločasů před podáním, podle toho, co je delší
7. Subjekty s aktivními nebo neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS).
8. New York Heart Association klasifikace II, III nebo IV.
9. Základní QTcF > 470 milisekund
10. Příjem živých atenuovaných vakcín do 30 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku. (Zabitý virus nebo jiné neživé vakcíny jsou povoleny (včetně většiny vakcín proti sezónní chřipce, vakcín proti streptokokové pneumonii a nově schválených vakcín proti COVID-19).
11. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zánětlivé poruchy včetně zánětlivého onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba) vyžadující systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv) během 2 let před zahájením léčby.
12. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Aktivní HBV je definován jako známý pozitivní výsledek HBsAg. Aktivní HCV je definována známým pozitivním výsledkem HCV protilátky a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu. Pacienti, kteří dostávají antivirovou léčbu hepatitidy B nebo C, také nejsou způsobilí
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace včetně anamnézy zneužívání návykových látek což by omezilo dodržování požadavků studie, podstatně zvýšilo riziko vzniku AE nebo ohrozilo schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
14. Jedinci, kteří dostávají antikoagulační léčbu nebo u kterých se předpokládá zvýšené riziko krvácení (tj. poruchy krvácení nebo koagulopatie).