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Transplantation à intensité réduite pour la drépanocytose grave

1 août 2023 mis à jour par: St. Jude Children's Research Hospital

Transplantation de cellules progénitrices hématopoïétiques dérivées de sang périphérique à intensité réduite pour les patients atteints de drépanocytose sévère

Cette étude est en cours pour tester une méthode de greffe qui peut avoir moins d'effets secondaires (ou moins toxique, moins nocif) que les greffes conventionnelles basées sur le conditionnement par chimiothérapie à haute dose pour les enfants et les jeunes adultes atteints de drépanocytose (SCD). Les patients de moins de ou égal à 25 ans atteints de SCD qui bénéficieraient probablement d'une allogreffe de cellules hématopoïétiques (HCT) seront inclus dans cette étude. Les patients avec un donneur compatible HLA compatible (MSD) seront recrutés dans le bras MSD tandis que les patients sans MSD éligible qui ont un donneur haploidentique (HAPLO) disponible seront recrutés dans le bras HAPLO de l'étude.

Objectif principal

Évaluer le chimérisme des cellules T du donneur 1 an après la greffe dans chaque bras respectif (MSD, HAPLO) de l'essai.

Objectifs secondaires

  • Évaluer la survie globale et 1 an, 2 ans et 3 ans post-greffe contre la maladie de l'hôte (GVHD) sans survie sans SCD.
  • Estimer le taux de rejet de greffe primaire et secondaire à 1 an, 2 ans et 3 ans après la greffe.
  • Estimer l'incidence et la gravité de la GVHD aiguë et chronique.
  • Estimer l'incidence des récidives de SCD après la greffe
  • Évaluer la cinétique de récupération des neutrophiles et des plaquettes après la greffe.

Objectifs exploratoires

  • Enregistrez les paramètres de reconstitution immunitaire, y compris l'analyse du chimérisme, les sous-ensembles quantitatifs de lymphocytes, l'analyse du cercle d'excision des récepteurs des cellules T (TREC), le spectrotypage V-bêta et le phénotype et la fonction des lymphocytes.
  • Effectuer un examen longitudinal de l'impact du HCT sur la qualité de vie liée à la santé (QVLS) et l'adaptation des patients, et l'adaptation parentale.
  • Examiner l'impact du HCT sur la fonction cognitive et académique du patient.
  • Déterminer les facteurs qui ont influencé la décision de subir le HCT, explorer les perceptions de l'expérience HCT et évaluer la satisfaction/le regret décisionnel.
  • Développer et évaluer un biomarqueur d'imagerie objectif/quantitatif pour évaluer l'état de la fonction/maladie des organes (foie et cœur) et les changements après HCT.
  • Développer et évaluer un biomarqueur d'imagerie objectif/quantitatif pour déterminer le débit sanguin cérébral et la fraction d'extraction d'oxygène après HCT.

Aperçu de l'étude

Statut

Suspendu

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude prospective monocentrique de phase II portant sur une greffe de cellules hématopoïétiques basée sur un conditionnement à intensité réduite chez des patients atteints de drépanocytose. Dans cette étude, les patients atteints de SCD qui devraient bénéficier d'un HCT allogénique recevront une greffe de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques dérivées du sang périphérique non manipulées d'un donneur MSD ou HAPLO après un régime de conditionnement à intensité réduite comprenant de l'alemtuzumab, thiotépa et irradiation corporelle totale à faible dose. Tous les patients recevront une phase de pré-conditionnement comprenant de l'hydroxyurée et de l'azathioprine pour réduire le risque de rejet de greffe. La prophylaxie de la GVHD consistera en du sirolimus. Les patients du bras HAPLO recevront également deux doses de cyclophosphamide post-transplantation. Tous les patients recevront des perfusions de lymphocytes du donneur à faible dose régulièrement programmées jusqu'à ce que le chimérisme des lymphocytes du donneur atteigne au moins 90 % du donneur. L'objectif principal de cette étude est d'améliorer la fonction du greffon et la reconstitution immunitaire après une greffe basée sur le conditionnement à intensité réduite.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

40

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 25 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion pour le receveur de greffe

  • Âge inférieur ou égal à 25 ans.
  • Les patients avec un donneur frère/sœur compatible HLA (MSD) peuvent être inscrits dans le bras MSD de l'essai. Les patients avec un donneur membre de la famille apparié à un seul haplotype (≥ 3 sur 6) peuvent être inscrits dans le bras HAPLO de l'essai, s'ils n'ont pas de donneur frère/soeur compatible HLA (MSD) disponible pour le don de cellules progénitrices.

  • Patients atteints de SCD (tout génotype) qui répondent à l'UN des critères suivants :

    1. Antécédents d'une mesure Doppler transcrânienne anormale définie comme une vitesse TCD ≥ 200 cm/sec par la technique non-imagerie (ou ≥ 185 cm/sec par la technique d'imagerie) mesurée à au moins deux occasions distinctes.
    2. Antécédents d'infarctus cérébral sur l'IRM cérébrale (AVC manifeste ou silencieux si ≥ 3 mm dans une dimension, visible dans deux plans sur les images pondérées en T2 avec récupération par inversion atténuée par les fluides).
    3. Antécédents de deux épisodes ou plus de syndrome thoracique aigu (SCA) au cours de la période de 2 ans précédant l'inscription.
    4. Antécédents d'au moins deux épisodes douloureux drépanocytaires nécessitant un traitement avec un opiacé ou un analgésique IV (hospitalisation ou ambulatoire) au cours des 12 derniers mois.
    5. Antécédents d'hospitalisation pour douleur SCD ou SCA lors d'un traitement par hydroxyurée au cours des 12 derniers mois.
    6. Antécédents de deux ou plusieurs épisodes de priapisme (érection durant ≥ 4 heures ou nécessitant des soins médicaux urgents).
    7. Administration de transfusions régulières de globules rouges (≥ 8 transfusions au cours des 12 derniers mois).
    8. Au moins deux épisodes de séquestration splénique nécessitant une transfusion de globules rouges ou une splénectomie après au moins un épisode de séquestration splénique.

Critères d'exclusion pour le receveur de greffe

  • Score de performance Karnofsky ou Lansky <60.
  • Patientes enceintes ou allaitantes.
  • Infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées (sous traitement approprié et avec progression des symptômes cliniques) dans le mois précédant le conditionnement. Les patients présentant une maladie fébrile ou une infection mineure suspectée doivent attendre la résolution clinique avant de commencer le conditionnement. Les patients avec une séropositivité confirmée ou un TAAN positif pour le VIH sont exclus.
  • Bilirubine sérique conjuguée (directe)> 3x la limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local. Les participants présentant une hyperbilirubinémie ou une élévation de l'AST à la suite d'une hyperhémolyse, ou d'une forte baisse de l'hémoglobine après une transfusion sanguine, ne sont pas exclus tant qu'elle tend à la baisse et revient ensuite à des limites acceptables.
  • Fraction de raccourcissement ventriculaire gauche <25 % ou fraction d'éjection <40 % par échocardiogramme.
  • Clairance estimée de la créatinine inférieure à 50 ml/min/1,73 m2.
  • Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) < 35 % (ajustée pour l'hémoglobine). Saturation en oxygène de base <85 % ou PaO2 <70.
  • Présence d'anticorps HLA spécifiques anti-donneur ne répondant pas à la désensibilisation telle que définie ci-dessous.

La présence et la spécificité des anticorps HLA seront déterminées par des dosages immunologiques en phase solide. Un test d'anticorps HLA spécifique anti-donneur sera considéré comme positif lorsque l'intensité de fluorescence moyenne (MFI) est :

  • > 1 000 pour les anticorps spécifiques du donneur contre HLA-A, -B et DRB1. ou
  • > 2 000 pour les anticorps spécifiques du donneur contre HLA-C, DQB1 et DPB1.

Un participant présentant la présence d'anticorps HLA spécifiques anti-donneur peut être provisoirement inscrit à l'étude si la désensibilisation (voir l'annexe H) est commencée en même temps que le préconditionnement. La réponse à la désensibilisation sera définie comme :

  • diminution du titre d'anticorps HLA spécifique anti-donneur avec un MFI inférieur à 5 000 et
  • test d'anticorps anti-HLA de liaison au C1q négatif.

Critères d'inclusion pour le donneur

  • Un donneur frère/soeur compatible HLA pour le bras MSD et au moins un membre de la famille correspondant à un seul haplotype (≥ 3 sur 6) pour le bras HAPLO.
  • VIH négatif.
  • Pas enceinte comme confirmé par un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant l'inscription (si une femme).
  • Pas d'allaitement.
  • Le donneur ne doit pas présenter d'hémoglobinopathie cliniquement significative. Les donneurs porteurs du trait drépanocytaire sont acceptables.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Donneur frère/sœur apparié (MSD)
Les patients avec un donneur compatible HLA compatible (MSD) seront inscrits dans le bras MSD.
Médicament: hydroxyurée, azathioprine, alemtuzumab, thioptepa, irradiation corporelle totale à faible dose et sirolimus

Le régime de conditionnement consistera en hydroxyurée (30mg/Kg) et azathioprine (3mg/Kg) par voie orale tous les jours du jour -60 au jour -8, alemtuzumab en sous-cutané tous les jours pendant 5 jours (0,03mg/kg le jour -7, 0,1mg/ kg le jour -6, 0,3 mg/kg les jours -5 à -3), thiotépa par voie intraveineuse (10 mg/kg) le jour -3 et irradiation corporelle totale à faible dose (TBI) 200 cGY le jour -2 avec protection gonadique (si possible). La greffe HSCT sera constituée de PBSC mobilisés par le G-CSF avec un minimum de CD34+ de 5 x 10 ^ 6/kg de poids du receveur.

La prophylaxie GVHD sera le sirolimus avec une dose de charge de 3 mg/m2 au jour -1. La dose de sirolimus sera ajustée pour maintenir un niveau cible de 5 à 15 ng/mL. Les perfusions de lymphocytes du donneur à faible dose commenceront le jour +28 et se poursuivront jusqu'à ce que le chimérisme des lymphocytes du donneur atteigne au moins 90 % du donneur.
Expérimental: Haploidentique (HAPLO)
Les patients sans TMS éligible qui ont un donneur haploidentique (HAPLO) disponible seront recrutés dans le bras HAPLO de l'étude.
Médicament: hydroxyurée, azathioprine, alemtuzumab, thiotépa, plérixafor, irradiation corporelle totale à faible dose, cyclophosphamide et sirolimus

Le régime de conditionnement consistera en hydroxyurée (30mg/Kg) et azathioprine (3mg/Kg) par voie orale tous les jours du jour -60 au jour -8, alemtuzumab en sous-cutané tous les jours pendant 5 jours (0,03mg/kg le jour -7, 0,1mg/ kg au jour -6, 0,3 mg/kg aux jours -5 à -3), du thiotépa par voie intraveineuse (10 mg/Kg) au jour -3, du plérixafor (0,24 mg/Kg) par voie sous-cutanée toutes les 12 heures aux jours -3 et -2 et irradiation corporelle totale (TBI) à faible dose 200 cGY les jours -2 et -1 avec protection gonadique (si possible). La greffe HSCT sera constituée de PBSC mobilisés par le G-CSF avec un minimum de CD34+ de 5 x 10 ^ 6/kg de poids du receveur.

La prophylaxie GVHD sera le cyclophosphamide (50mg/Kg) par voie intraveineuse les jours +3 et +4 et le sirolimus avec une dose de charge de 3 mg/m2 à partir du jour +5. La dose de sirolimus sera ajustée pour maintenir un niveau cible de 5 à 15 ng/mL. Les perfusions de lymphocytes du donneur à faible dose commenceront le jour +28 et se poursuivront jusqu'à ce que le chimérisme des lymphocytes du donneur atteigne au moins 90 % du donneur.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Chimérisme des cellules T du donneur 1 an après la greffe dans chaque bras respectif (MSD, HAPLO) de l'essai.
Délai: 1 an après HCT
Le nombre de participants ayant atteint un chimérisme des lymphocytes T du donneur supérieur à 60 % un an après la greffe sera signalé. Le taux de réussite sera vérifié dans chaque bras après que les 10 premiers patients évaluables auront été recrutés et suivis jusqu'à 1 an.
1 an après HCT

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie globale et survie sans maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) à 1 an, 2 ans et 3 ans après la greffe.
Délai: Jusqu'à 3 ans après HCT
La survie sans maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) sans SCD dans chaque bras de l'essai sera calculée à 1 an, 2 ans et 3 ans après la greffe et rapportée en pourcentage des patients inscrits.
Jusqu'à 3 ans après HCT
Taux de rejet de greffe.
Délai: Jusqu'à 3 ans après HCT
Le taux de rejet de greffe primaire et secondaire à 1 an, 2 ans et 3 ans après la greffe dans chaque bras ou l'essai sera calculé et rapporté en pourcentage des patients inscrits.
Jusqu'à 3 ans après HCT
Incidence et gravité des maladies aiguës et chroniques (GVHD).
Délai: Jusqu'à 3 ans après HCT
L'incidence et la gravité des maladies aiguës et chroniques (GVHD) dans chaque bras de l'essai seront calculées et rapportées en pourcentage des patients inscrits.
Jusqu'à 3 ans après HCT
Incidence de la récidive de SCD après greffe.
Délai: Jusqu'à 3 ans après HCT
L'incidence de la récidive de SCD après la greffe dans chaque bras ou l'essai sera calculée et rapportée en pourcentage des patients inscrits.
Jusqu'à 3 ans après HCT
Récupération des neutrophiles et des plaquettes.
Délai: Jusqu'à 6 mois après HCT
Le nombre de patients qui ont greffé leurs neutrophiles et leurs plaquettes à 6 mois dans chaque bras de l'essai sera calculé et rapporté en pourcentage des patients inscrits.
Jusqu'à 6 mois après HCT

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

St. Jude Children's Research Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Akshay Sharma, MBBS, St. Jude Children's Research Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

30 avril 2020

Achèvement primaire (Estimé)

1 juillet 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juillet 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 avril 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 avril 2020

Première publication (Réel)

24 avril 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 août 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 août 2023

Dernière vérification

1 août 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • SCDHCT

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Des ensembles de données anonymisés des participants individuels contenant les variables analysées dans l'article publié seront mis à disposition (liés aux objectifs principaux ou secondaires de l'étude contenus dans la publication). Les documents justificatifs tels que le protocole, le plan d'analyses statistiques et le consentement éclairé sont disponibles sur le site Web du CTG pour l'étude spécifique. Les données utilisées pour générer l'article publié seront mises à disposition au moment de la publication de l'article. Les enquêteurs qui souhaitent accéder à des données anonymisées au niveau individuel contacteront l'équipe informatique du Département de biostatistique (ClinTrialDataRequest@stjude.org) qui répondra à la demande de données.

Délai de partage IPD

Les données seront disponibles au moment de la publication de l'article.

Critères d'accès au partage IPD

Les données seront fournies aux chercheurs à la suite d'une demande officielle contenant les informations suivantes : nom complet du demandeur, affiliation, ensemble de données demandé et moment auquel les données sont nécessaires. À titre informatif, le statisticien principal et l'investigateur principal de l'étude seront informés que des ensembles de données de résultats primaires ont été demandés.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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