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Transplante de intensidade reduzida para doença falciforme grave

1 de agosto de 2023 atualizado por: St. Jude Children's Research Hospital

Transplante de células progenitoras hematopoiéticas derivadas de sangue periférico de doador de intensidade reduzida para pacientes com doença falciforme grave

Este estudo está sendo feito para testar um método de transplante que pode ter menos efeitos colaterais (ou menos tóxico, menos prejudicial) do que os transplantes convencionais baseados em condicionamento de quimioterapia de alta dose para crianças e adultos jovens com Doença Falciforme (SCD). Pacientes menores ou iguais a 25 anos com DF que provavelmente se beneficiariam do transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) serão incluídos neste estudo. Os pacientes com um doador irmão HLA compatível (MSD) serão inscritos no braço MSD, enquanto os pacientes sem um MSD elegível que tenham um doador haploidêntico adequado (HAPLO) disponível serão inscritos no braço HAPLO do estudo.

Objetivo primário

Avaliar o quimerismo das células T do doador 1 ano após o transplante em cada braço respectivo (MSD, HAPLO) do estudo.

Objetivos Secundários

  • Avaliar a sobrevida global e a sobrevida livre de SCD pós-transplante de 1 ano, 2 anos e 3 anos após o transplante do enxerto versus doença do hospedeiro (GVHD).
  • Estime a taxa de rejeição primária e secundária do enxerto em 1 ano, 2 anos e 3 anos após o transplante.
  • Estimar a incidência e a gravidade da DECH aguda e crônica.
  • Estimar a incidência de recorrência de MSC após transplante
  • Avaliar a cinética de recuperação de neutrófilos e plaquetas pós-transplante.

Objetivos Exploratórios

  • Registre os parâmetros de reconstituição imune, incluindo análise de quimerismo, subconjuntos quantitativos de linfócitos, análise do círculo de excisão do receptor de células T (TREC), espectrotipagem V-beta e fenótipo e função dos linfócitos.
  • Realizar exame longitudinal do impacto do HCT na qualidade de vida relacionada à saúde do paciente (HRQL) e ajuste e ajuste dos pais.
  • Examine o impacto do HCT na função cognitiva e acadêmica do paciente.
  • Determine os fatores que influenciaram a decisão de se submeter ao HCT, explore as percepções da experiência do HCT e avalie a satisfação/arrependimento da decisão.
  • Desenvolva e avalie um biomarcador de imagem objetivo/quantitativo para avaliar a função/estado da doença do órgão (fígado e coração) e alterações após HCT.
  • Desenvolva e avalie um biomarcador de imagem objetivo/quantitativo para determinar o fluxo sanguíneo cerebral e a fração de extração de oxigênio após HCT.

Visão geral do estudo

Descrição detalhada

Este é um estudo prospectivo de centro único de fase II de um transplante de células hematopoiéticas baseado em condicionamento de intensidade reduzida para pacientes com doença falciforme. Neste estudo, os pacientes com SCD que poderiam se beneficiar de um HCT alogênico receberão um enxerto de células progenitoras e estaminais hematopoiéticas derivadas de sangue periférico não manipulado (HSPC) de um doador MSD ou HAPLO após um regime de condicionamento de intensidade reduzida compreendendo alemtuzumabe, tiotepa e irradiação corporal total de baixa dose. Todos os pacientes receberão uma fase de pré-condicionamento composta por hidroxiureia e azatioprina para reduzir o risco de rejeição do enxerto. A profilaxia da GVHD consistirá em sirolimus. Os pacientes no braço HAPLO também receberão duas doses de ciclofosfamida pós-transplante. Todos os pacientes receberão infusões de linfócitos de doadores de baixa dose programadas regularmente até que o quimerismo de linfócitos do doador atinja pelo menos 90% do doador. O principal objetivo deste estudo é melhorar a função do enxerto e a reconstituição imune após um transplante baseado em condicionamento de intensidade reduzida.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

40

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

2 anos a 25 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critérios de Inclusão para Receptor de Transplante

  • Idade menor ou igual a 25 anos.
  • Pacientes com um doador irmão compatível com HLA (MSD) adequado podem ser inscritos no braço MSD do estudo. Pacientes com doador de membro da família compatível com haplótipo único (≥ 3 de 6) podem ser inscritos no braço HAPLO do estudo, se não tiverem um doador irmão compatível com HLA (MSD) adequado disponível para doação de células progenitoras.
  • Pacientes com SCD (qualquer genótipo) que atendam a qualquer um dos seguintes critérios:

    1. História de uma medição Doppler transcraniana anormal definida como velocidade do TCD ≥ 200 cm/seg pela técnica sem imagem (ou ≥ 185 cm/seg pela técnica de imagem) medida em no mínimo duas ocasiões separadas.
    2. História de infarto cerebral na RM cerebral (AVC manifesto ou AVC silencioso se ≥3 mm em uma dimensão, visível em dois planos em imagens ponderadas em T2 de recuperação de inversão atenuada por fluido).
    3. História de dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda (SCA) nos 2 anos anteriores à inscrição.
    4. História de dois ou mais eventos de dor de SCD que requerem tratamento com um opiáceo ou medicação para dor IV (paciente internado ou ambulatorial) nos últimos 12 meses.
    5. História de qualquer hospitalização por dor de SCD ou SCA durante o tratamento com hidroxiureia nos últimos 12 meses.
    6. História de dois ou mais episódios de priapismo (ereção durando ≥4 horas ou requerendo cuidados médicos urgentes).
    7. Administração de transfusões regulares de hemácias (≥8 transfusões nos últimos 12 meses).
    8. Pelo menos dois episódios de sequestro esplênico requerendo transfusão de hemácias ou esplenectomia após pelo menos um episódio de sequestro esplênico.

Critérios de Exclusão para Receptor de Transplante

  • Pontuação de desempenho de Karnofsky ou Lansky <60.
  • Pacientes grávidas ou amamentando.
  • Infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (em tratamento adequado e com progressão dos sintomas clínicos) no período de 1 mês antes do condicionamento. Pacientes com doença febril ou suspeita de infecção menor devem aguardar a resolução clínica antes de iniciar o condicionamento. Pacientes com soropositividade confirmada ou NAAT positivo para HIV são excluídos.
  • Bilirrubina conjugada sérica (direta) > 3x o limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local. Participantes com hiperbilirrubinemia ou elevação de AST como resultado de hiper-hemólise, ou queda acentuada na hemoglobina após transfusão de sangue, não são excluídos, desde que diminua e retorne a limites aceitáveis ​​posteriormente.
  • Fração de encurtamento ventricular esquerdo <25% ou fração de ejeção <40% por ecocardiograma.
  • Depuração de creatinina estimada inferior a 50 mL/min/1,73m2.
  • Capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) <35% (ajustado para hemoglobina). Saturação basal de oxigênio <85% ou PaO2 <70.
  • Presença de anticorpos HLA específicos anti-doador que não respondem à dessensibilização conforme definido abaixo.

A presença e especificidade do anticorpo HLA serão determinadas por imunoensaios em fase sólida. Um teste de anticorpo HLA específico anti-doador será considerado positivo quando a intensidade média de fluorescência (MFI) for:

  • >1.000 para anticorpos específicos do doador para HLA-A, -B e DRB1. ou
  • >2.000 para anticorpos específicos do doador para HLA-C, DQB1 e DPB1.

Um participante com presença de anticorpos HLA específicos anti-doador pode ser inscrito provisoriamente no estudo se a dessensibilização (consulte o Apêndice H) for iniciada simultaneamente com o pré-condicionamento. A resposta à dessensibilização será definida como:

  • diminuir o título de anticorpo HLA específico do doador com um MFI inferior a 5.000 e
  • ensaio de anticorpo anti-HLA de ligação a C1q negativo.

Critérios de inclusão para doador

  • Um doador irmão HLA compatível para o braço MSD e pelo menos um membro da família compatível com haplótipo único (≥ 3 de 6) para o braço HAPLO.
  • HIV negativo.
  • Não grávida, conforme confirmado por teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes da inscrição (se mulher).
  • Não amamentação.
  • O doador não deve ter hemoglobinopatia clinicamente significativa. Doadores com traço falciforme são aceitáveis.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Doador irmão compatível (MSD)
Os pacientes com um doador irmão (MSD) compatível com HLA adequado serão inscritos no braço MSD.

O regime de condicionamento consistirá em hidroxiureia (30mg/Kg) e azatioprina (3mg/Kg) por via oral diariamente do dia -60 ao dia -8, alemtuzumabe por via subcutânea diariamente por 5 dias (0,03mg/kg no dia -7, 0,1mg/ kg no Dia -6, 0,3mg/kg nos dias -5 a -3), tiotepa por via intravenosa (10mg/Kg) no dia -3 e irradiação corporal total de baixa dose (TBI) 200 cGY no dia -2 com proteção gonadal (se possível). O enxerto de HSCT será PBSCs mobilizados com G-CSF com CD34+ mínimo de 5 x10^6/kg de peso do receptor.

A profilaxia da GVHD será sirolimus com uma dose de ataque de 3 mg/m2 no dia -1. A dose de Sirolimo será ajustada para manter um nível mínimo alvo de 5-15 ng/mL. As infusões de linfócitos de doadores de baixa dose começarão no dia +28 e continuarão até que o quimerismo de linfócitos do doador atinja pelo menos 90% do doador.

Experimental: Haploidêntico (HAPLO)
Os pacientes sem um MSD elegível que tenham um doador haploidêntico adequado (HAPLO) disponível serão incluídos no braço HAPLO do estudo.

O regime de condicionamento consistirá em hidroxiureia (30mg/Kg) e azatioprina (3mg/Kg) por via oral diariamente do dia -60 ao dia -8, alemtuzumabe por via subcutânea diariamente por 5 dias (0,03mg/kg no dia -7, 0,1mg/ kg no Dia -6, 0,3mg/kg nos dias -5 a -3), tiotepa por via intravenosa (10mg/Kg) no dia -3, plerixafor (0,24mg/Kg) por via subcutânea a cada 12 horas nos dias -3 e -2 e irradiação corporal total de baixa dose (TBI) 200 cGY nos dias -2 e -1 com proteção gonadal (se possível). O enxerto de HSCT será PBSCs mobilizados com G-CSF com CD34+ mínimo de 5 x10^6/kg de peso do receptor.

A profilaxia da DECH será ciclofosfamida (50mg/Kg) por via intravenosa nos dias +3 e +4 e sirolimus com dose de ataque 3 mg/m2 a partir do dia +5. A dose de Sirolimo será ajustada para manter um nível mínimo alvo de 5-15 ng/mL. As infusões de linfócitos de doadores de baixa dose começarão no dia +28 e continuarão até que o quimerismo de linfócitos do doador atinja pelo menos 90% do doador.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Quimerismo de células T do doador em 1 ano após o transplante em cada braço respectivo (MSD, HAPLO) do estudo.
Prazo: 1 ano após HCT
O número de participantes que alcançaram quimerismo de células T do doador superior a 60% em 1 ano após o transplante será relatado. A taxa de sucesso será verificada em cada braço após os primeiros 10 pacientes avaliáveis ​​terem sido inscritos e acompanhados por até 1 ano.
1 ano após HCT

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevida global e sobrevida livre de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) livre de SCD em 1 ano, 2 anos e 3 anos pós-transplante.
Prazo: Até 3 anos após TCH
A sobrevida livre de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) livre de SCD em cada braço do estudo será calculada em 1 ano, 2 anos e 3 anos após o transplante e relatada como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
Até 3 anos após TCH
Taxa de rejeição de enxerto.
Prazo: Até 3 anos após TCH
A taxa de rejeição primária e secundária do enxerto em 1 ano, 2 anos e 3 anos após o transplante em cada braço ou o estudo será calculada e relatada como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
Até 3 anos após TCH
Incidência e gravidade da DECH aguda e crônica.
Prazo: Até 3 anos após TCH
A incidência e a gravidade de aguda e crônica (GVHD) em cada braço ou o estudo serão calculadas e relatadas como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
Até 3 anos após TCH
Incidência de recorrência de MSC após transplante.
Prazo: Até 3 anos após TCH
A incidência de recorrência de SCD após o transplante em cada braço ou o estudo será calculada e relatada como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
Até 3 anos após TCH
Recuperação de neutrófilos e plaquetas.
Prazo: Até 6 meses após HCT
O número de pacientes que enxertam seus neutrófilos e plaquetas por 6 meses em cada braço ou o estudo será calculado e relatado como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
Até 6 meses após HCT

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Investigadores

  • Investigador principal: Akshay Sharma, MBBS, St. Jude Children's Research Hospital

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

30 de abril de 2020

Conclusão Primária (Estimado)

1 de julho de 2024

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de julho de 2025

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

13 de abril de 2020

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

22 de abril de 2020

Primeira postagem (Real)

24 de abril de 2020

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

3 de agosto de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

1 de agosto de 2023

Última verificação

1 de agosto de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Serão disponibilizados conjuntos de dados não identificados de participantes individuais contendo as variáveis ​​analisadas no artigo publicado (relacionado aos objetivos primários ou secundários do estudo contidos na publicação). Documentos de apoio, como protocolo, plano de análises estatísticas e consentimento informado, estão disponíveis no site do CTG para o estudo específico. Os dados utilizados para gerar o artigo publicado serão disponibilizados no momento da publicação do artigo. Os investigadores que buscam acesso a dados não identificados em nível individual entrarão em contato com a equipe de computação do Departamento de Bioestatística (ClinTrialDataRequest@stjude.org), que responderá à solicitação de dados.

Prazo de Compartilhamento de IPD

Os dados serão disponibilizados no momento da publicação do artigo.

Critérios de acesso de compartilhamento IPD

Os dados serão fornecidos aos pesquisadores após uma solicitação formal com as seguintes informações: nome completo do solicitante, afiliação, conjunto de dados solicitados e momento em que os dados são necessários. Como ponto informativo, o estatístico principal e o investigador principal do estudo serão informados de que os conjuntos de dados de resultados primários foram solicitados.

Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDO
  • SEIVA

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Sim

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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