- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT04362293
Transplante de intensidade reduzida para doença falciforme grave
Transplante de células progenitoras hematopoiéticas derivadas de sangue periférico de doador de intensidade reduzida para pacientes com doença falciforme grave
Este estudo está sendo feito para testar um método de transplante que pode ter menos efeitos colaterais (ou menos tóxico, menos prejudicial) do que os transplantes convencionais baseados em condicionamento de quimioterapia de alta dose para crianças e adultos jovens com Doença Falciforme (SCD). Pacientes menores ou iguais a 25 anos com DF que provavelmente se beneficiariam do transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) serão incluídos neste estudo. Os pacientes com um doador irmão HLA compatível (MSD) serão inscritos no braço MSD, enquanto os pacientes sem um MSD elegível que tenham um doador haploidêntico adequado (HAPLO) disponível serão inscritos no braço HAPLO do estudo.
Objetivo primário
Avaliar o quimerismo das células T do doador 1 ano após o transplante em cada braço respectivo (MSD, HAPLO) do estudo.
Objetivos Secundários
- Avaliar a sobrevida global e a sobrevida livre de SCD pós-transplante de 1 ano, 2 anos e 3 anos após o transplante do enxerto versus doença do hospedeiro (GVHD).
- Estime a taxa de rejeição primária e secundária do enxerto em 1 ano, 2 anos e 3 anos após o transplante.
- Estimar a incidência e a gravidade da DECH aguda e crônica.
- Estimar a incidência de recorrência de MSC após transplante
- Avaliar a cinética de recuperação de neutrófilos e plaquetas pós-transplante.
Objetivos Exploratórios
- Registre os parâmetros de reconstituição imune, incluindo análise de quimerismo, subconjuntos quantitativos de linfócitos, análise do círculo de excisão do receptor de células T (TREC), espectrotipagem V-beta e fenótipo e função dos linfócitos.
- Realizar exame longitudinal do impacto do HCT na qualidade de vida relacionada à saúde do paciente (HRQL) e ajuste e ajuste dos pais.
- Examine o impacto do HCT na função cognitiva e acadêmica do paciente.
- Determine os fatores que influenciaram a decisão de se submeter ao HCT, explore as percepções da experiência do HCT e avalie a satisfação/arrependimento da decisão.
- Desenvolva e avalie um biomarcador de imagem objetivo/quantitativo para avaliar a função/estado da doença do órgão (fígado e coração) e alterações após HCT.
- Desenvolva e avalie um biomarcador de imagem objetivo/quantitativo para determinar o fluxo sanguíneo cerebral e a fração de extração de oxigênio após HCT.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão para Receptor de Transplante
- Idade menor ou igual a 25 anos.
- Pacientes com um doador irmão compatível com HLA (MSD) adequado podem ser inscritos no braço MSD do estudo. Pacientes com doador de membro da família compatível com haplótipo único (≥ 3 de 6) podem ser inscritos no braço HAPLO do estudo, se não tiverem um doador irmão compatível com HLA (MSD) adequado disponível para doação de células progenitoras.
Pacientes com SCD (qualquer genótipo) que atendam a qualquer um dos seguintes critérios:
- História de uma medição Doppler transcraniana anormal definida como velocidade do TCD ≥ 200 cm/seg pela técnica sem imagem (ou ≥ 185 cm/seg pela técnica de imagem) medida em no mínimo duas ocasiões separadas.
- História de infarto cerebral na RM cerebral (AVC manifesto ou AVC silencioso se ≥3 mm em uma dimensão, visível em dois planos em imagens ponderadas em T2 de recuperação de inversão atenuada por fluido).
- História de dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda (SCA) nos 2 anos anteriores à inscrição.
- História de dois ou mais eventos de dor de SCD que requerem tratamento com um opiáceo ou medicação para dor IV (paciente internado ou ambulatorial) nos últimos 12 meses.
- História de qualquer hospitalização por dor de SCD ou SCA durante o tratamento com hidroxiureia nos últimos 12 meses.
- História de dois ou mais episódios de priapismo (ereção durando ≥4 horas ou requerendo cuidados médicos urgentes).
- Administração de transfusões regulares de hemácias (≥8 transfusões nos últimos 12 meses).
- Pelo menos dois episódios de sequestro esplênico requerendo transfusão de hemácias ou esplenectomia após pelo menos um episódio de sequestro esplênico.
Critérios de Exclusão para Receptor de Transplante
- Pontuação de desempenho de Karnofsky ou Lansky <60.
- Pacientes grávidas ou amamentando.
- Infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (em tratamento adequado e com progressão dos sintomas clínicos) no período de 1 mês antes do condicionamento. Pacientes com doença febril ou suspeita de infecção menor devem aguardar a resolução clínica antes de iniciar o condicionamento. Pacientes com soropositividade confirmada ou NAAT positivo para HIV são excluídos.
- Bilirrubina conjugada sérica (direta) > 3x o limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local. Participantes com hiperbilirrubinemia ou elevação de AST como resultado de hiper-hemólise, ou queda acentuada na hemoglobina após transfusão de sangue, não são excluídos, desde que diminua e retorne a limites aceitáveis posteriormente.
- Fração de encurtamento ventricular esquerdo <25% ou fração de ejeção <40% por ecocardiograma.
- Depuração de creatinina estimada inferior a 50 mL/min/1,73m2.
- Capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) <35% (ajustado para hemoglobina). Saturação basal de oxigênio <85% ou PaO2 <70.
- Presença de anticorpos HLA específicos anti-doador que não respondem à dessensibilização conforme definido abaixo.
A presença e especificidade do anticorpo HLA serão determinadas por imunoensaios em fase sólida. Um teste de anticorpo HLA específico anti-doador será considerado positivo quando a intensidade média de fluorescência (MFI) for:
- >1.000 para anticorpos específicos do doador para HLA-A, -B e DRB1. ou
- >2.000 para anticorpos específicos do doador para HLA-C, DQB1 e DPB1.
Um participante com presença de anticorpos HLA específicos anti-doador pode ser inscrito provisoriamente no estudo se a dessensibilização (consulte o Apêndice H) for iniciada simultaneamente com o pré-condicionamento. A resposta à dessensibilização será definida como:
- diminuir o título de anticorpo HLA específico do doador com um MFI inferior a 5.000 e
- ensaio de anticorpo anti-HLA de ligação a C1q negativo.
Critérios de inclusão para doador
- Um doador irmão HLA compatível para o braço MSD e pelo menos um membro da família compatível com haplótipo único (≥ 3 de 6) para o braço HAPLO.
- HIV negativo.
- Não grávida, conforme confirmado por teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes da inscrição (se mulher).
- Não amamentação.
- O doador não deve ter hemoglobinopatia clinicamente significativa. Doadores com traço falciforme são aceitáveis.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Doador irmão compatível (MSD)
Os pacientes com um doador irmão (MSD) compatível com HLA adequado serão inscritos no braço MSD.
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O regime de condicionamento consistirá em hidroxiureia (30mg/Kg) e azatioprina (3mg/Kg) por via oral diariamente do dia -60 ao dia -8, alemtuzumabe por via subcutânea diariamente por 5 dias (0,03mg/kg no dia -7, 0,1mg/ kg no Dia -6, 0,3mg/kg nos dias -5 a -3), tiotepa por via intravenosa (10mg/Kg) no dia -3 e irradiação corporal total de baixa dose (TBI) 200 cGY no dia -2 com proteção gonadal (se possível). O enxerto de HSCT será PBSCs mobilizados com G-CSF com CD34+ mínimo de 5 x10^6/kg de peso do receptor. A profilaxia da GVHD será sirolimus com uma dose de ataque de 3 mg/m2 no dia -1. A dose de Sirolimo será ajustada para manter um nível mínimo alvo de 5-15 ng/mL. As infusões de linfócitos de doadores de baixa dose começarão no dia +28 e continuarão até que o quimerismo de linfócitos do doador atinja pelo menos 90% do doador. |
Experimental: Haploidêntico (HAPLO)
Os pacientes sem um MSD elegível que tenham um doador haploidêntico adequado (HAPLO) disponível serão incluídos no braço HAPLO do estudo.
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O regime de condicionamento consistirá em hidroxiureia (30mg/Kg) e azatioprina (3mg/Kg) por via oral diariamente do dia -60 ao dia -8, alemtuzumabe por via subcutânea diariamente por 5 dias (0,03mg/kg no dia -7, 0,1mg/ kg no Dia -6, 0,3mg/kg nos dias -5 a -3), tiotepa por via intravenosa (10mg/Kg) no dia -3, plerixafor (0,24mg/Kg) por via subcutânea a cada 12 horas nos dias -3 e -2 e irradiação corporal total de baixa dose (TBI) 200 cGY nos dias -2 e -1 com proteção gonadal (se possível). O enxerto de HSCT será PBSCs mobilizados com G-CSF com CD34+ mínimo de 5 x10^6/kg de peso do receptor. A profilaxia da DECH será ciclofosfamida (50mg/Kg) por via intravenosa nos dias +3 e +4 e sirolimus com dose de ataque 3 mg/m2 a partir do dia +5. A dose de Sirolimo será ajustada para manter um nível mínimo alvo de 5-15 ng/mL. As infusões de linfócitos de doadores de baixa dose começarão no dia +28 e continuarão até que o quimerismo de linfócitos do doador atinja pelo menos 90% do doador. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Quimerismo de células T do doador em 1 ano após o transplante em cada braço respectivo (MSD, HAPLO) do estudo.
Prazo: 1 ano após HCT
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O número de participantes que alcançaram quimerismo de células T do doador superior a 60% em 1 ano após o transplante será relatado.
A taxa de sucesso será verificada em cada braço após os primeiros 10 pacientes avaliáveis terem sido inscritos e acompanhados por até 1 ano.
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1 ano após HCT
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida global e sobrevida livre de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) livre de SCD em 1 ano, 2 anos e 3 anos pós-transplante.
Prazo: Até 3 anos após TCH
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A sobrevida livre de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) livre de SCD em cada braço do estudo será calculada em 1 ano, 2 anos e 3 anos após o transplante e relatada como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
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Até 3 anos após TCH
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Taxa de rejeição de enxerto.
Prazo: Até 3 anos após TCH
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A taxa de rejeição primária e secundária do enxerto em 1 ano, 2 anos e 3 anos após o transplante em cada braço ou o estudo será calculada e relatada como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
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Até 3 anos após TCH
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Incidência e gravidade da DECH aguda e crônica.
Prazo: Até 3 anos após TCH
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A incidência e a gravidade de aguda e crônica (GVHD) em cada braço ou o estudo serão calculadas e relatadas como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
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Até 3 anos após TCH
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Incidência de recorrência de MSC após transplante.
Prazo: Até 3 anos após TCH
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A incidência de recorrência de SCD após o transplante em cada braço ou o estudo será calculada e relatada como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
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Até 3 anos após TCH
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Recuperação de neutrófilos e plaquetas.
Prazo: Até 6 meses após HCT
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O número de pacientes que enxertam seus neutrófilos e plaquetas por 6 meses em cada braço ou o estudo será calculado e relatado como uma porcentagem dos pacientes inscritos.
|
Até 6 meses após HCT
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Akshay Sharma, MBBS, St. Jude Children's Research Hospital
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Hematológicas
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Anemia
- Anemia Hemolítica Congênita
- Anemia Hemolítica
- Hemoglobinopatias
- Anemia Falciforme
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Agentes antibacterianos
- Inibidores de proteína quinase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Antifúngicos
- Antifalciformes
- Ciclofosfamida
- Hidroxiureia
- Azatioprina
- Tiotepa
- Sirolimo
- Plerixafor
- Alentuzumabe
- Temsirolimo
- Inibidores MTOR
Outros números de identificação do estudo
- SCDHCT
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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