Transplantation mit reduzierter Intensität bei schwerer Sichelzellanämie

Einschlusskriterien für Transplantationsempfänger

• Alter kleiner oder gleich 25 Jahre.
• Patienten mit einem geeigneten HLA-passenden Geschwisterspender (MSD) können in den MSD-Arm der Studie aufgenommen werden. Patienten mit einem einzigen Haplotyp-passenden (≥ 3 von 6) Familienmitgliedspender können in den HAPLO-Arm der Studie aufgenommen werden, wenn sie keinen geeigneten HLA-passenden Geschwisterspender (MSD) für die Spende von Vorläuferzellen zur Verfügung haben.

• Patienten mit SCD (beliebiger Genotyp), die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Vorgeschichte einer anormalen transkraniellen Doppler-Messung, definiert als TCD-Geschwindigkeit ≥ 200 cm/s durch die nicht-bildgebende Technik (oder ≥ 185 cm/s durch die bildgebende Technik), gemessen bei mindestens zwei verschiedenen Gelegenheiten.
  2. Vorgeschichte eines Hirninfarkts im MRT des Gehirns (offener Schlaganfall oder stiller Schlaganfall, wenn ≥ 3 mm in einer Dimension, sichtbar in zwei Ebenen auf T2-gewichteten Bildern mit flüssigkeitsgedämpfter Inversionswiederherstellung).
  3. Vorgeschichte von zwei oder mehr Episoden des akuten Brustsyndroms (ACS) in den 2 Jahren vor der Einschreibung.
  4. Vorgeschichte von zwei oder mehr SCD-Schmerzereignissen, die in den letzten 12 Monaten eine Behandlung mit einem Opiat oder intravenösen Schmerzmitteln (stationär oder ambulant) erforderten.
  5. Vorgeschichte von Krankenhausaufenthalten wegen SCD-Schmerzen oder ACS während der Behandlung mit Hydroxyharnstoff in den letzten 12 Monaten.
  6. Vorgeschichte von zwei oder mehr Priapismus-Episoden (Erektion, die ≥ 4 Stunden anhält oder eine notfallmäßige medizinische Versorgung erfordert).
  7. Verabreichung regelmäßiger Erythrozytentransfusionen (≥8 Transfusionen in den letzten 12 Monaten).
  8. Mindestens zwei Milzsequestrationsepisoden, die nach mindestens einer Milzsequestrationsepisode eine Erythrozytentransfusion oder Splenektomie erfordern.

Ausschlusskriterien für Transplantationsempfänger

• Karnofsky- oder Lansky-Leistungswert <60.
• Schwangere oder stillende Patienten.
• Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen (unter angemessener Behandlung und mit Fortschreiten der klinischen Symptome) innerhalb von 1 Monat vor der Konditionierung. Patienten mit fieberhafter Erkrankung oder Verdacht auf eine geringfügige Infektion sollten vor Beginn der Konditionierung eine klinische Besserung abwarten. Patienten mit bestätigter Seropositivität oder positiver NAAT für HIV sind ausgeschlossen.
• Serumkonjugiertes (direktes) Bilirubin > 3x Obergrenze des Altersnormalwerts laut örtlichem Labor. Teilnehmer mit Hyperbilirubinämie oder erhöhten AST-Werten als Folge einer Hyperhämolyse oder eines starken Abfalls des Hämoglobins nach einer Bluttransfusion werden nicht ausgeschlossen, solange sie nach unten tendieren und anschließend auf akzeptable Grenzen zurückkehren.
• Linksventrikuläre Verkürzungsfraktion < 25 % oder Ejektionsfraktion < 40 % laut Echokardiogramm.
• Geschätzte Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml/min/1,73 m2.
• Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLCO) < 35 % (bereinigt um Hämoglobin). Baseline-Sauerstoffsättigung < 85 % oder PaO2 < 70.
• Vorhandensein von Anti-Spender-spezifischen HLA-Antikörpern, die nicht auf eine Desensibilisierung ansprechen, wie unten definiert.

Das Vorhandensein und die Spezifität von HLA-Antikörpern werden durch Festphasen-Immunoassays bestimmt. Ein Anti-Spender-spezifischer HLA-Antikörpertest gilt als positiv, wenn die mittlere Fluoreszenzintensität (MFI) beträgt:

• >1.000 für spenderspezifische Antikörper gegen HLA-A, -B und DRB1. oder
• >2.000 für spenderspezifische Antikörper gegen HLA-C, DQB1 und DPB1.

Ein Teilnehmer mit Anti-Spender-spezifischen HLA-Antikörpern kann vorläufig in die Studie aufgenommen werden, wenn die Desensibilisierung (siehe Anhang H) gleichzeitig mit der Vorkonditionierung begonnen wird. Die Reaktion auf Desensibilisierung wird definiert als:

• abnehmender Anti-Spender-spezifischer HLA-Antikörpertiter mit einem MFI von weniger als 5.000 und
• negativer C1q-bindender Anti-HLA-Antikörpertest.

Einschlusskriterien für Spender

• Ein HLA-übereinstimmender Geschwisterspender für den MSD-Arm und mindestens ein Familienmitglied mit übereinstimmendem Haplotyp (≥ 3 von 6) für den HAPLO-Arm.
• HIV-negativ.
• Nicht schwanger, bestätigt durch einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung (falls weiblich).
• Nicht stillen.
• Der Spender sollte keine klinisch signifikante Hämoglobinopathie haben. Spender mit Sichelzellmerkmalen sind akzeptabel.