Avélumab et méthotrexate dans les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à faible risque comme traitement de première ligne (TROPHAMET)

Critère d'intégration:

• - Femme de plus de 18 ans
• Néoplasie trophoblastique gestationnelle à faible risque selon le score FIGO (score FIGO ≤ 6) avec indication du méthotrexate en première intention
• Patients avec un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Patients présentant une fonction médullaire adéquate mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous

  • Nombre absolu de granulocytes ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (peut avoir été transfusé)

• Patients ayant une fonction rénale adéquate :

  * Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou méthode standard institutionnelle locale)

• Patients ayant une fonction hépatique adéquate

  *Bilirubine sérique ≤ 1,5 x UNL et AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL pour les patients présentant des métastases hépatiques)

• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines
• Confirmation du statut de non-procréation pour les femmes en âge de procréer.

Une grossesse évolutive peut être écartée dans les cas suivants :

• en cas d'hystérectomie antérieure
• si taux sérique d'hCG ≥ 2 000 UI/L et aucun sac gestationnel intra ou extra-utérin n'est détecté à l'échographie pelvienne

• si taux d'hCG sérique < 2 000 UI/L lors d'une première mesure et augmentation de l'hCG sérique < 100 % lors d'une deuxième mesure effectuée 3 jours plus tard.

  • Contraception très efficace si le risque de conception existe. (Remarque : les effets du médicament à l'essai sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 contraceptifs hautement efficaces, définis comme des méthodes avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an. Une contraception hautement efficace est requise au moins 28 jours avant, pendant et pendant au moins 12 mois après le traitement par l'avélumab.
  • Patients ayant donné leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
  • Patients affiliés à un régime d'assurance sociale
  • Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée du traitement

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA 4 (y compris ipilimumab, tremelimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation ou voies de contrôle immunitaire).
• Maladie incompatible avec l'avélumab, telle que l'insuffisance cardiaque congestive ; détresse respiratoire; insuffisance hépatique; épilepsie incontrôlée; allergie.
• Patients présentant une hypersensibilité allergique connue au méthotrexate ou à l'un des autres composants (chlorure de sodium, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique si excipient)
• Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.

• Tous les sujets présentant des métastases cérébrales, sauf ceux répondant aux critères suivants :

  • Métastases cérébrales qui ont été traitées localement et sont cliniquement stables pendant au moins 2 semaines avant l'inscription, Aucun symptôme neurologique en cours lié à la localisation cérébrale de la maladie (les séquelles qui sont une conséquence du traitement des métastases cérébrales sont acceptables) .
  • Les sujets présentant des métastases cérébrales doivent être soit sans stéroïdes, sauf une dose stable ou décroissante de <10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).
• Patients recevant toute chimiothérapie systémique, radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que ceux-ci aient été commencés au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.
• Toxicités persistantes (>= CTCAE grade 2) à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle, causées par un traitement anticancéreux antérieur.
• Traitement avec d'autres agents expérimentaux.
• Syndrome occlusif intestinal, maladie inflammatoire de l'intestin, colite immunitaire ou autre trouble gastro-intestinal qui ne permet pas la prise de médicaments par voie orale, comme la malabsorption.
• Stomatite, ulcères de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) et grave selon l'opinion de l'investigateur, telle qu'un infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription)
• Patients atteints de pneumonite immunitaire, de fibrose pulmonaire
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux, tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé Global Initiative for Asthma 2011).
• Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Test positif pour l'antigène de surface du VHB et / ou l'ARN du VHC de confirmation (si l'anticorps anti-VHC est positif)
• Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Les exceptions à ce critère d'exclusion sont les suivantes :

• Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire);
• Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;

• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).

  • Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant.

Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.

• Patientes enceintes ou allaitantes, ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthode de contraception médicalement acceptable.
• Traitement par anticoagulant oral type Coumadin.
• Alcoolisme (entretien avec le patient, jugement de l'investigateur)
• ECG de repos avec QTc > 470 msec sur 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Torsades de pointes, arythmies (y compris tachyarythmie ventriculaire soutenue et fibrillation ventriculaire, bradycardie définie comme < 50 bpm), bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire), angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique ( CHF New York Heart Association Classe III ou IV), accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques (à l'exclusion de la greffe de moelle osseuse autologue)
• Patients sous tutelle.