Avelumab 和甲氨蝶呤在低风险妊娠滋养细胞肿瘤中作为一线治疗 (TROPHAMET)

纳入标准：

• - 18 岁以上的女性
• 根据 FIGO 评分（FIGO 评分≤ 6）的低风险妊娠滋养细胞肿瘤，并有甲氨蝶呤作为一线治疗的指征
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤ 2 的患者

• 在给予下文定义的研究治疗之前 28 天内测量到具有足够骨髓功能的患者

  • 粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10 9 /L
  • 血小板计数≥100×10 9 /L
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（可能已输血）

• 肾功能正常的患者：

  * 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）计算的肌酐清除率 ≥ 30 毫升/分钟

• 肝功能正常的患者

  *血清胆红素 ≤ 1.5 x UNL 和 AST/ALT ≤ 2.5 X UNL（肝转移患者≤ 5 X UNL）

• 患者的预期寿命必须≥ 16 周
• 确认有生育能力的妇女的非生育状态。

在以下情况下可以排除进化妊娠：

• 在以前的子宫切除术的情况下
• 如果血清 hCG 水平 ≥ 2 000 IU/L 且盆腔超声未检测到宫内或宫外孕囊

• 如果第一次测量时血清 hCG 水平 < 2000 IU/L 并且 3 天后进行的第二次测量时血清 hCG 增加 <100%。

  • 如果存在受孕风险，则采取高效避孕措施。 （注：试验药物对发育中的人类胎儿的影响未知；因此，有生育能力的女性必须同意使用 2 种高效避孕方法，定义为每年失败率低于 1% 的方法。 avelumab 治疗前至少 28 天、治疗期间和治疗后至少 12 个月需要高效避孕。
  • 书面知情同意参加研究的患者
  • 加入社会保险制度的患者
  • 患者愿意并能够在治疗期间遵守方案

排除标准：

• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA 4 抗体（包括易普利姆玛、曲美木单抗或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激的抗体或药物）进行治疗或免疫检查点通路）。
• 疾病，与avelumab不相容，例如充血性心力衰竭；呼吸窘迫;肝功能衰竭;不受控制的癫痫症；过敏。
• 已知对甲氨蝶呤或任何其他成分（氯化钠、氢氧化钠和盐酸，如果赋形剂）过敏的患者
• 患有第二原发癌的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的原位宫颈癌，或经过治愈性治疗且无疾病证据 ≥ 5 年的其他实体瘤。

• 所有患有脑转移的受试者，符合以下标准的受试者除外：

  • 已经局部治疗并且在入组前至少 2 周临床稳定的脑转移瘤，没有与疾病脑部定位相关的持续神经系统症状（脑转移瘤治疗后遗症是可以接受的） .
  • 患有脑转移的受试者必须停用类固醇，但稳定或减少剂量的每日泼尼松<10mg（或等效物）除外。
• 接受任何全身化疗、放疗（姑息治疗除外）的患者，在研究治疗前最后一次给药后 2 周内（或更长的时间，具体取决于所用药物的定义特征）。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐治疗骨转移，只要这些是在研究药物治疗前至少 4 周开始的。
• 持续性毒性（>=CTCAE 2 级），脱发和感觉神经病变除外，由先前的癌症治疗引起。
• 与其他研究药物一起治疗。
• 肠闭塞综合征、炎症性肠病、免疫性结肠炎或其他不允许口服药物的胃肠道疾病，如吸收不良。
• 口腔炎、口腔溃疡和已知的活动性胃肠道溃疡病
• 根据研究者的意见，具有临床意义（即活动性）和严重的心血管疾病，例如心肌梗塞（入组前 < 6 个月）
• 免疫性肺炎、肺纤维化患者
• 已知的对单克隆抗体的严重超敏反应、任何过敏反应史或不受控制的哮喘（即部分控制的哮喘的 3 个或更多特征 2011 年全球哮喘倡议）。
• 已知与人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关的疾病。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• HBV 表面抗原和/或确认性 HCV RNA 检测呈阳性（如果抗 HCV 抗体检测呈阳性）
• 在进入研究前 30 天内接种活疫苗。
• 研究治疗开始前 7 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。

以下是此排除标准的例外情况：

• 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）；
• 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物；

• 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）。

  • 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。

不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。

• 怀孕或哺乳期女性患者，或有生育能力且未采用医学上可接受的节育方法的女性患者。
• 用口服抗凝剂如香豆素治疗。
• 酒精中毒（患者访谈、研究者判断）
• 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图 QTc > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。 尖端扭转型室性心动过速、心律失常（包括持续性室性快速性心律失常和心室颤动，定义为 <50 bpm 的心动过缓）、右束支传导阻滞和左前半支传导阻滞（双分支传导阻滞）、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭 ( CHF 纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或有症状的肺栓塞。
• 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植（不包括自体骨髓移植）
• 监护下的患者。