Avelumab y metotrexato en neoplasias trofoblásticas gestacionales de bajo riesgo como tratamiento de primera línea (TROPHAMET)

Criterios de inclusión:

• - Mujer mayor de 18 años
• Neoplasia trofoblástica gestacional de bajo riesgo según puntuación FIGO (puntuación FIGO ≤ 6) con indicación de metotrexato como tratamiento de primera línea
• Pacientes con estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacientes con función adecuada de la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación

  • Recuento absoluto de granulocitos ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (puede haber sido una transfusión de sangre)

• Pacientes con función renal adecuada:

  * Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)

• Pacientes con función hepática adecuada

  *Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x UNL y AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL para pacientes con metástasis hepáticas)

• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas
• Confirmación del estado de no procreación para mujeres en edad fértil.

Se puede descartar un embarazo evolutivo en los siguientes casos:

• en caso de una histerectomía previa
• si el nivel sérico de hCG ≥ 2 000 UI/L y no se detecta saco gestacional intra o extrauterino en la ecografía pélvica

• si el nivel de hCG sérica < 2 000 UI/L en una primera medición y la hCG sérica aumenta < 100 % en una segunda medición realizada 3 días después.

  • Anticoncepción altamente eficaz si existe riesgo de concepción. (Nota: se desconocen los efectos del fármaco de prueba en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 2 anticonceptivos altamente efectivos, definidos como métodos con una tasa de falla de menos del 1 % por año. Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo al menos 28 días antes, durante y durante al menos 12 meses después del tratamiento con avelumab.
  • Pacientes que dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
  • Pacientes afiliados a un régimen de seguridad social
  • El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA 4 (incluidos ipilimumab, tremelimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios).
• Enfermedad, incompatible con avelumab, como insuficiencia cardíaca congestiva; dificultad respiratoria; insuficiencia hepática; epilepsia no controlada; alergia.
• Pacientes con hipersensibilidad alérgica conocida al metotrexato o a cualquiera de los demás componentes (cloruro de sodio, hidróxido de sodio y ácido clorhídrico si es un excipiente)
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.

• Todos los sujetos con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

  • Metástasis cerebrales que hayan sido tratadas localmente y estén clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Sin síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (las secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales son aceptables) .
  • Los sujetos con metástasis cerebrales deben estar sin esteroides, excepto una dosis estable o decreciente de <10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Toxicidades persistentes (>=CTCAE grado 2) con la excepción de alopecia y neuropatía sensorial, causadas por terapia previa contra el cáncer.
• Tratamiento con otros agentes en investigación.
• Síndrome oclusivo intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis inmunitaria u otro trastorno gastrointestinal que no permita la medicación oral, como la malabsorción.
• Estomatitis, úlceras de la cavidad oral y enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa conocida
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa) y grave según la opinión del investigador, como infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción)
• Pacientes con neumonitis inmune, fibrosis pulmonar
• Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales, cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada Global Initiative for Asthma 2011).
• Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN del VHC confirmatorio (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo)
• Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Son excepciones a este criterio de exclusión las siguientes:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
• Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente;

• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

  • Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador.

Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.

• Pacientes mujeres que están embarazadas o en período de lactancia, o que están en edad fértil y que no practican un método anticonceptivo médicamente aceptable.
• Tratamiento con anticoagulante oral tipo Coumadin.
• Alcoholismo (entrevista con el paciente, juicio del investigador)
• ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado. Torsades de Pointes, arritmias (incluyendo taquiarritmia ventricular sostenida y fibrilación ventricular, bradicardia definida como <50 lpm), bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática ( CHF Clase III o IV de la New York Heart Association), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
• Trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre (excluido el trasplante autólogo de médula ósea)
• Pacientes bajo tutela.