Avelumab e metotrexato nelle neoplasie trofoblastiche gestazionali a basso rischio come trattamento di prima linea (TROPHAMET)

Criterio di inclusione:

• - Donna di età superiore ai 18 anni
• Neoplasia trofoblastica gestazionale a basso rischio secondo il punteggio FIGO (punteggio FIGO ≤ 6) con indicazione al metotrexato come trattamento di prima linea
• Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2

• Pazienti con un'adeguata funzionalità del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito

  • Conta assoluta dei granulociti ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10 9 /L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (potrebbe essere stato sottoposto a trasfusione di sangue)

• Pazienti con funzionalità renale adeguata:

  * Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)

• Pazienti con funzionalità epatica adeguata

  *Bilirubina sierica ≤ 1,5 x UNL e AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL per i pazienti con metastasi epatiche)

• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane
• Conferma dello stato di non gravidanza per le donne in età fertile.

Una gravidanza evolutiva può essere esclusa nei seguenti casi:

• in caso di precedente isterectomia
• se il livello sierico di hCG ≥ 2 000 UI/L e nessun sacco gestazionale intra o extrauterino viene rilevato all'ecografia pelvica

• se il livello sierico di hCG < 2 000 UI/L in una prima misurazione e l'hCG sierico aumenta <100% in una seconda misurazione eseguita 3 giorni dopo.

  • Contraccezione altamente efficace se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sullo sviluppo del feto umano non sono noti; pertanto, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 contraccettivi altamente efficaci, definiti come metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. È richiesta una contraccezione altamente efficace almeno 28 giorni prima, durante e per almeno 12 mesi dopo il trattamento con avelumab.
  • Pazienti che hanno dato il proprio consenso informato scritto a partecipare allo studio
  • Pazienti affiliati a un regime di previdenza sociale
  • Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata del trattamento

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA 4 (inclusi ipilimumab, tremelimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario).
• Malattia incompatibile con avelumab, come insufficienza cardiaca congestizia; problema respiratorio; insufficienza epatica; epilessia incontrollata; allergia.
• Pazienti con nota ipersensibilità allergica al metotrexato o ad uno qualsiasi degli altri componenti (cloruro di sodio, idrossido di sodio e acido cloridrico se eccipiente)
• Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni.

• Tutti i soggetti con metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:

  • Metastasi cerebrali che sono state trattate localmente e sono clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili) .
  • I soggetti con metastasi cerebrali devono essere privi di steroidi ad eccezione di una dose stabile o decrescente di <10 mg di prednisone al giorno (o equivalente).
• - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio.
• Tossicità persistenti (>=CTCAE grado 2) con l'eccezione di alopecia e neuropatia sensoriale, causate da precedente terapia antitumorale.
• Trattamento con altri agenti sperimentali.
• Sindrome da occlusione intestinale, malattia infiammatoria intestinale, colite immunitaria o altri disturbi gastrointestinali che non consentono farmaci per via orale come il malassorbimento.
• Stomatite, ulcere del cavo orale e malattia ulcerosa gastrointestinale attiva nota
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative (cioè attive) e gravi secondo l'opinione dello sperimentatore come infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento)
• Pazienti con polmonite immunitaria, fibrosi polmonare
• Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali, qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (cioè, 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato Global Initiative for Asthma 2011).
• Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o conferma dell'RNA dell'HCV (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo)
• Somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• - Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Fanno eccezione a questo criterio di esclusione:

• Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare);
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente;

• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).

  • Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si ricevono agenti immunostimolanti.

Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.

• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o in età fertile e che non praticano un metodo di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico.
• Trattamento con anticoagulanti orali come Coumadin.
• Alcolismo (colloquio paziente, giudizio investigatore)
• ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo. Torsioni di punta, aritmie (incluse tachiaritmia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare, bradicardia definita come <50 bpm), blocco di branca destra ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare), angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica ( CHF New York Heart Association Classe III o IV), accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica.
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali (escluso il trapianto autologo di midollo osseo)
• Pazienti sotto tutela.