Avelumab og methotrexat i lavrisiko-gestationelle trofoblastiske neoplasier som førstelinjebehandling (TROPHAMET)

Inklusionskriterier:

• - Kvinde ældre end 18 år
• Lavrisiko svangerskabstrofoblastisk neoplasi ifølge FIGO-score (FIGO-score ≤ 6) med indikation af methotrexat som førstelinjebehandling
• Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2

• Patienter med tilstrækkelig knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor

  • Absolut granulocyttal ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (kan være blevet transfunderet med blod)

• Patienter med tilstrækkelig nyrefunktion:

  * Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode)

• Patienter med tilstrækkelig leverfunktion

  *Serumbilirubin ≤ 1,5 x UNL og ASAT/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL for patienter med levermetastaser)

• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger
• Bekræftelse af ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder.

En evolutiv graviditet kan udelukkes i følgende tilfælde:

• i tilfælde af tidligere hysterektomi
• hvis serum-hCG-niveau ≥ 2 000 IE/L og ingen intra- eller ekstrauterin svangerskabssæk påvises på bækken-ultralyd

• hvis serum-hCG-niveauet < 2 000 IE/L ved en første måling og serum-hCG stiger <100 % ved en anden måling udført 3 dage senere.

  • Meget effektiv prævention, hvis der er risiko for befrugtning. (Bemærk: Virkningerne af forsøgslægemidlet på det udviklende menneskelige foster er ukendte; kvinder i den fødedygtige alder skal derfor acceptere at bruge 2 yderst effektive præventionsmidler, defineret som metoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Meget effektiv prævention er påkrævet mindst 28 dage før, under hele og i mindst 12 måneder efter avelumab-behandling.
  • Patienter, der gav sit skriftlige informerede samtykke til at deltage i undersøgelsen
  • Patienter tilknyttet en socialforsikringsordning
  • Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele behandlingens varighed

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA 4 antistof (inklusive ipilimumab, tremelimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-cellecostimulering eller immun checkpoint-veje).
• Sygdom, uforenelig med avelumab, såsom kongestiv hjertesvigt; åndedrætsbesvær; leversvigt; ukontrolleret epilepsi; allergi.
• Patienter med kendt allergisk overfølsomhed over for methotrexat eller et af de øvrige indholdsstoffer (natriumchlorid, natriumhydroxid og saltsyre, hvis hjælpestoffet)
• Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år.

• Alle forsøgspersoner med hjernemetastaser, undtagen dem, der opfylder følgende kriterier:

  • Hjernemetastaser, der er blevet behandlet lokalt og er klinisk stabile i mindst 2 uger før tilmelding, Ingen vedvarende neurologiske symptomer, der er relateret til hjernens lokalisering af sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​hjernemetastaserne er acceptable) .
  • Forsøgspersoner med hjernemetastaser skal enten være fri for steroider undtagen en stabil eller faldende dosis på <10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 2 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Patienten kan modtage en stabil dosis bisfosfonater til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling med undersøgelseslægemidlet.
• Vedvarende toksicitet (>=CTCAE grad 2) med undtagelse af alopeci og sensorisk neuropati, forårsaget af tidligere cancerbehandling.
• Behandling med andre forsøgsmidler.
• Tarmokklusivt syndrom, inflammatorisk tarmsygdom, immun colitis eller anden mave-tarmlidelse, der ikke tillader oral medicin såsom malabsorption.
• Stomatitis, sår i mundhulen og kendt aktiv mave-tarmsårsygdom
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) og alvorlig kardiovaskulær sygdom i henhold til efterforskerens vurdering, såsom myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding)
• Patienter med immunpneumonitis, lungefibrose
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer, enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma Global Initiative for Asthma 2011).
• Kendt human immundefekt virus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) relateret sygdom.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Positiv test for HBV overfladeantigen og/eller bekræftende HCV RNA (hvis anti-HCV antistof testet positivt)
• Administration af en levende vaccine inden for 30 dage før studiestart.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling.

Følgende er undtagelser fra dette ekskluderingskriterium:

• Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion);
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;

• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).

  • Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af immunstimulerende midler.

Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.

• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, eller er i den fødedygtige alder og ikke praktiserer en medicinsk acceptabel præventionsmetode.
• Behandling med oral antikoagulant såsom Coumadin.
• Alkoholisme (patientinterview, efterforskers dom)
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom. Torsades de Pointes, arytmier (herunder vedvarende ventrikulær takyarytmi og ventrikulær fibrillation, bradykardi defineret som <50 bpm), højre grenblok og venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok), ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypass-transplantat, symptomatisk hjerteinsufficiens CHF New York Heart Association klasse III eller IV), cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli.
• Tidligere organtransplantation, inklusive allogen stamcelletransplantation (eksklusive autolog knoglemarvstransplantation)
• Patienter under værgemål.