Avelumabe e Metotrexato em Neoplasias Trofoblásticas Gestacionais de Baixo Risco como Tratamento de Primeira Linha (TROPHAMET)

Critério de inclusão:

• - Mulher maior de 18 anos
• Neoplasia trofoblástica gestacional de baixo risco segundo escore FIGO (escore FIGO ≤ 6) com indicação de metotrexato como tratamento de primeira linha
• Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacientes com função adequada da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo

  • Contagem absoluta de granulócitos ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (pode ter sido transfundido de sangue)

• Pacientes com função renal adequada:

  * Depuração de creatinina calculada ≥ 30 ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)

• Pacientes com função hepática adequada

  *Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x UNL e AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL para pacientes com metástases hepáticas)

• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas
• Confirmação da condição de não grávidas para mulheres com potencial para engravidar.

Uma gravidez evolutiva pode ser descartada nos seguintes casos:

• em caso de histerectomia anterior
• se o nível sérico de hCG ≥ 2.000 UI/L e nenhum saco gestacional intra ou extra-uterino for detectado na ultrassonografia pélvica

• se o nível sérico de hCG < 2.000 UI/L em uma primeira medição e o hCG sérico aumentar <100% em uma segunda medição realizada 3 dias depois.

  • Contracepção altamente eficaz se houver risco de concepção. (Observação: os efeitos do medicamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; assim, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 contraceptivos altamente eficazes, definidos como métodos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Contracepção altamente eficaz é necessária pelo menos 28 dias antes, durante e por pelo menos 12 meses após o tratamento com avelumabe.
  • Pacientes que deram seu consentimento informado por escrito para participar do estudo
  • Doentes inscritos num regime de segurança social
  • O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o tratamento

Critério de exclusão:

• Terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA 4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias do ponto de controle imunológico).
• Doença, incompatível com avelumab, como insuficiência cardíaca congestiva; desconforto respiratório; insuficiência hepática; epilepsia descontrolada; alergia.
• Pacientes com hipersensibilidade alérgica conhecida ao metotrexato ou a qualquer outro componente (cloreto de sódio, hidróxido de sódio e ácido clorídrico, se excipiente)
• Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.

• Todos os indivíduos com metástases cerebrais, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios:

  • Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição, Sem sintomas neurológicos contínuos relacionados à localização cerebral da doença (sequelas que são uma consequência do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis) .
  • Indivíduos com metástases cerebrais devem estar sem esteróides, exceto uma dose estável ou decrescente de <10mg de prednisona diária (ou equivalente).
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 2 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.
• Toxicidades persistentes (>=CTCAE grau 2) com exceção de alopecia e neuropatia sensorial, causadas por terapia de câncer anterior.
• Tratamento com outros agentes experimentais.
• Síndrome de oclusão intestinal, doença inflamatória intestinal, colite imune ou outro distúrbio gastrointestinal que não permite medicação oral, como má absorção.
• Estomatite, úlceras da cavidade oral e úlcera gastrointestinal ativa conhecida
• Doença cardiovascular grave e clinicamente significativa (ou seja, ativa) de acordo com a opinião do investigador, como infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição)
• Pacientes com pneumonite imune, fibrose pulmonar
• Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais, qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada Global Initiative for Asthma 2011).
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Teste positivo para antígeno de superfície do HBV e/ou RNA do HCV confirmatório (se o anticorpo anti-HCV for positivo)
• Administração de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

As seguintes são exceções a este critério de exclusão:

• Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
• Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;

• Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

  • Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber agentes imunoestimulantes.

Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.

• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes, ou com potencial para engravidar e que não praticam um método de controle de natalidade clinicamente aceitável.
• Tratamento com anticoagulante oral como Coumadin.
• Alcoolismo (entrevista com o paciente, julgamento do investigador)
• ECG de repouso com QTc > 470 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo. Torsades de Pointes, arritmias (incluindo taquiarritmia ventricular sustentada e fibrilação ventricular, bradicardia definida como <50 bpm), bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular), angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ( CHF Classe III ou IV da New York Heart Association), acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática.
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco (excluindo transplante autólogo de medula óssea)
• Pacientes sob tutela.