Avelumab en methotrexaat bij zwangerschapstrofoblastische neoplasieën met een laag risico als eerstelijnsbehandeling (TROPHAMET)

Inclusiecriteria:

• - Vrouw ouder dan 18 jaar
• Trofoblastische neoplasie tijdens de zwangerschap met laag risico volgens FIGO-score (FIGO-score ≤ 6) met indicatie van methotrexaat als eerstelijnsbehandeling
• Patiënten met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2

• Patiënten met een adequate beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd

  • Absoluut aantal granulocyten ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL (mogelijk bloedtransfusie)

• Patiënten met een adequate nierfunctie:

  * Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode)

• Patiënten met een adequate leverfunctie

  *Serumbilirubine ≤ 1,5 x UNL en ASAT/ALAT ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL voor patiënten met levermetastasen)

• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken
• Bevestiging van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Een evolutieve zwangerschap kan worden uitgesloten in de volgende gevallen:

• in het geval van een eerdere hysterectomie
• als serum hCG-spiegel ≥ 2 000 IE/L en geen intra- of extra-uteriene zwangerschapszak wordt gedetecteerd op echografie van het bekken

• als de serum-hCG-spiegel < 2.000 IE/L bij een eerste meting en de serum-hCG-spiegel <100% stijgt bij een tweede meting die 3 dagen later wordt uitgevoerd.

  • Zeer effectieve anticonceptie als er een risico op bevruchting bestaat. (Opmerking: de effecten van het proefgeneesmiddel op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als methoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Zeer effectieve anticonceptie is minimaal 28 dagen vóór, tijdens en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling met avelumab vereist.
  • Patiënten die hun schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven om deel te nemen aan het onderzoek
  • Patiënten aangesloten bij een sociaal verzekeringsstelsel
  • Patiënt is bereid en in staat om zich gedurende de behandeling aan het protocol te houden

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA 4-antilichaam (inclusief ipilimumab, tremelimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celcostimulatie of immuun checkpoint trajecten).
• Ziekte, onverenigbaar met avelumab, zoals congestief hartfalen; ademhalingsproblemen; Leverfalen; ongecontroleerde epilepsie; allergie.
• Patiënten met een bekende allergische overgevoeligheid voor methotrexaat of voor één van de andere bestanddelen (natriumchloride, natriumhydroxide en zoutzuur indien hulpstof)
• Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar.

• Alle proefpersonen met hersenmetastasen, behalve degenen die aan de volgende criteria voldoen:

  • Hersenmetastasen die lokaal zijn behandeld en klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (nasleep die een gevolg is van de behandeling van de hersenmetastasen is acceptabel) .
  • Proefpersonen met hersenmetastasen moeten ofwel geen steroïden meer gebruiken, behalve een stabiele of afnemende dosis van <10 mg prednison per dag (of equivalent).
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen), binnen 2 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). De patiënt kan een stabiele dosis bisfosfonaten voor botmetastasen krijgen, voor en tijdens het onderzoek, zolang hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel is begonnen.
• Aanhoudende toxiciteiten (>=CTCAE graad 2) met uitzondering van alopecia en sensorische neuropathie, veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
• Behandeling met andere onderzoeksagentia.
• Bowel occlusive syndrome, inflammatoire darmaandoening, immuuncolitis of andere gastro-intestinale aandoening die geen orale medicatie toestaat, zoals malabsorptie.
• Stomatitis, zweren in de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale zweren
• Klinisch significant (d.w.z. actief) en ernstige hart- en vaatziekten volgens de mening van de onderzoeker, zoals een myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving)
• Patiënten met immuunpneumonitis, longfibrose
• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen, een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (dwz 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma Global Initiative for Asthma 2011).
• Bekende aan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Positieve test op HBV-oppervlakteantigeen en/of bevestigend HCV-RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest)
• Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

Uitzonderingen op dit uitsluitingscriterium zijn:

• Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag;

• Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

  • Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van immunostimulerende middelen.

Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of in de vruchtbare leeftijd zijn en geen medisch aanvaardbare anticonceptie toepassen.
• Behandeling met oraal antistollingsmiddel zoals Coumadin.
• Alcoholisme (interview met patiënt, oordeel van de onderzoeker)
• Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. Torsades de Pointes, aritmieën (waaronder aanhoudende ventriculaire tachyaritmie en ventrikelfibrillatie, bradycardie gedefinieerd als <50 slagen per minuut), rechterbundeltakblok en linker voorste hemiblok (bifasciculair blok), instabiele angina, coronaire/perifere bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen ( CHF New York Heart Association klasse III of IV), cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie.
• Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie (exclusief autologe beenmergtransplantatie)
• Patiënten onder curatele.