Awelumab i metotreksat w ciążowych nowotworach trofoblastycznych niskiego ryzyka jako leczenie pierwszego rzutu (TROPHAMET)

Kryteria przyjęcia:

• - Kobieta w wieku powyżej 18 lat
• Ciążowa neoplazja trofoblastyczna niskiego ryzyka według FIGO (FIGO ≤ 6) ze wskazaniem metotreksatu jako leczenia pierwszego rzutu
• Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacjenci z odpowiednią czynnością szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, jak zdefiniowano poniżej

  • Bezwzględna liczba granulocytów ≥ 1,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10 9 /l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (mogła być przetaczana krew)

• Pacjenci z prawidłową czynnością nerek:

  * Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną)

• Pacjenci z prawidłową czynnością wątroby

  *Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x UNL i AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 x UNL u pacjentów z przerzutami do wątroby)

• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni
• Potwierdzenie braku możliwości zajścia w ciążę dla kobiet w wieku rozrodczym.

Ciążę ewolucyjną można wykluczyć w następujących przypadkach:

• w przypadku przebytej histerektomii
• jeśli poziom hCG w surowicy ≥ 2 000 IU/l i nie wykryto wewnątrzmacicznego lub zewnątrzmacicznego pęcherzyka ciążowego w badaniu ultrasonograficznym miednicy mniejszej

• jeśli poziom hCG w surowicy < 2 000 IU/l przy pierwszym pomiarze i wzrost hCG w surowicy < 100% przy drugim pomiarze wykonanym 3 dni później.

  • Wysoce skuteczna antykoncepcja, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. (Uwaga: wpływ badanego leku na rozwijający się ludzki płód jest nieznany, dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji, zdefiniowanych jako metody o wskaźniku niepowodzeń poniżej 1% rocznie. Wysoce skuteczna antykoncepcja jest wymagana przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia awelumabem, w trakcie jego trwania i przez co najmniej 12 miesięcy po jego zakończeniu.
  • Pacjenci, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
  • Pacjenci objęci ubezpieczeniem społecznym
  • Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA 4 (w tym ipilimumabem, tremelimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego).
• Choroba niezgodna z awelumabem, taka jak zastoinowa niewydolność serca; Niewydolność oddechowa; niewydolność wątroby; niekontrolowana padaczka; alergia.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością alergiczną na metotreksat lub którykolwiek z pozostałych składników (chlorek sodu, wodorotlenek sodu i kwas solny, jeśli jest substancją pomocniczą)
• Pacjenci z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonego raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat.

• Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu, z wyjątkiem tych, którzy spełniają następujące kryteria:

  • Przerzuty do mózgu, które były leczone miejscowo i są stabilne klinicznie przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, Brak utrzymujących się objawów neurologicznych związanych z lokalizacją choroby w mózgu (dopuszczalne są następstwa leczenia przerzutów do mózgu) .
  • Pacjenci z przerzutami do mózgu muszą być albo odstawieni od sterydów, z wyjątkiem stabilnej lub zmniejszającej się dawki prednizonu <10 mg na dobę (lub równoważnej).
• Pacjenci otrzymujący chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki przed badaniem (lub w dłuższym okresie w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem.
• Utrzymująca się toksyczność (>= stopień 2 wg CTCAE) z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej, spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
• Leczenie innymi czynnikami badawczymi.
• Zespół zarostu jelit, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie jelita grubego lub inne zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które uniemożliwia przyjmowanie doustnych leków, takie jak złe wchłanianie.
• Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i znana czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego
• Klinicznie znacząca (tj. aktywna) i ciężka choroba sercowo-naczyniowa według opinii badacza, taka jak zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem)
• Pacjenci z immunologicznym zapaleniem płuc, zwłóknieniem płuc
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne, anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech częściowo kontrolowanej astmy Global Initiative for Asthma 2011).
• Znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy HBV i/lub potwierdzający RNA HCV (jeśli wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV był pozytywny)
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Następujące wyjątki od tego kryterium wykluczenia:

• Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
• ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych;

• Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).

  • Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środków immunostymulujących.

Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.

• Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią, lub są w wieku rozrodczym i nie stosują medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji.
• Leczenie doustnymi antykoagulantami, takimi jak Coumadin.
• Alkoholizm (wywiad z pacjentem, ocena badacza)
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w okresie 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT. Torsades de Pointes, zaburzenia rytmu (w tym utrzymująca się tachyarytmia komorowa i migotanie komór, bradykardia definiowana jako <50 uderzeń na minutę), blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy), niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca ( CHF klasa III lub IV według New York Heart Association), incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna.
• Uprzedni przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (z wyłączeniem autologicznego przeszczepu szpiku kostnego)
• Pacjenci pod opieką.