Авелумаб и метотрексат при гестационных трофобластических неоплазиях низкого риска в качестве терапии первой линии (TROPHAMET)

Критерии включения:

• - Женщина старше 18 лет
• Гестационная трофобластическая неоплазия низкого риска по шкале FIGO (оценка по шкале FIGO ≤ 6) с показанием метотрексата в качестве терапии первой линии
• Пациенты с функциональным статусом Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

• Пациенты с адекватной функцией костного мозга, измеренной в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже.

  • Абсолютное количество гранулоцитов ≥ 1,5 x 10 9 /л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 9 /л
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (возможно переливание крови)

• Пациенты с адекватной функцией почек:

  * Рассчитанный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или по стандартному методу местного учреждения)

• Пациенты с адекватной функцией печени

  *Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x UNL и АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL для пациентов с метастазами в печень)

• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 16 недель
• Подтверждение недетородного статуса для женщин детородного возраста.

Эволютивную беременность можно исключить в следующих случаях:

• в случае предыдущей гистерэктомии
• если уровень ХГЧ в сыворотке ≥ 2000 МЕ/л и при УЗИ органов малого таза не определяется внутри- или внематочное плодное яйцо

• если уровень ХГЧ в сыворотке < 2000 МЕ/л при первом измерении и повышение ХГЧ в сыворотке <100% при втором измерении, проведенном через 3 дня.

  • Высокоэффективная контрацепция, если существует риск зачатия. (Примечание: влияние исследуемого препарата на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста должны согласиться на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции, определяемых как методы с частотой неудач менее 1% в год. Необходима высокоэффективная контрацепция по крайней мере за 28 дней до, во время и в течение как минимум 12 месяцев после лечения авелумабом.
  • Пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании
  • Пациенты, связанные с режимом социального страхования
  • Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего лечения.

Критерий исключения:

• Предварительная терапия антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA 4 (включая ипилимумаб, тремелимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек).
• Заболевания, несовместимые с авелумабом, такие как застойная сердечная недостаточность; респираторный дистресс; отказ печени; неконтролируемая эпилепсия; аллергия.
• Пациенты с известной аллергической гиперчувствительностью к метотрексату или любому из других ингредиентов (хлорид натрия, гидроксид натрия и соляная кислота, если вспомогательное вещество)
• Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака in situ шейки матки или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет.

• Все субъекты с метастазами в головной мозг, кроме тех, которые соответствуют следующим критериям:

  • Метастазы в головной мозг, которые лечились местно и были клинически стабильны в течение как минимум 2 недель до включения в исследование, Отсутствие сохраняющихся неврологических симптомов, связанных с локализацией заболевания в головном мозге (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения метастазов в головной мозг) .
  • Субъекты с метастазами в головной мозг должны либо отказаться от стероидов, за исключением стабильной или снижающейся дозы <10 мг преднизолона в день (или его эквивалента).
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативных целей), в течение 2 недель с момента последней дозы перед началом исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов). Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения исследуемым препаратом.
• Стойкая токсичность (>=CTCAE степени 2), за исключением алопеции и сенсорной невропатии, вызванных предшествующей противораковой терапией.
• Лечение другими исследуемыми агентами.
• Окклюзионный синдром кишечника, воспалительное заболевание кишечника, иммунный колит или другое желудочно-кишечное расстройство, при котором не допускается пероральный прием лекарств, например мальабсорбция.
• Стоматит, язвы полости рта и известная активная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта
• Клинически значимое (т.е. активное) и тяжелое сердечно-сосудистое заболевание по мнению исследователя, такое как инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения)
• Пациенты с иммунным пневмонитом, легочным фиброзом
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела, анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (т.е. 3 или более признаков частично контролируемой астмы Global Initiative for Asthma 2011).
• Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Положительный тест на поверхностный антиген ВГВ и/или подтверждающую РНК ВГС (если результат теста на антитела к ВГС положительный)
• Введение живой вакцины в течение 30 дней до включения в исследование.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

Ниже приведены исключения из этого критерия исключения:

• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции);
• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента;

• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

  • Активное аутоиммунное заболевание, которое может обостряться при приеме иммуностимулирующих средств.

Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.

• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или имеют детородный потенциал и не применяют приемлемый с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью.
• Лечение пероральными антикоагулянтами, такими как кумадин.
• Алкоголизм (опрос пациента, заключение следователя)
• ЭКГ покоя с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT. Torsades de Pointes, аритмии (в том числе устойчивая желудочковая тахиаритмия и фибрилляция желудочков, брадикардия, определяемая как <50 ударов в минуту), блокада правой ножки пучка Гиса и левой передней полублока (бифасцикулярная блокада), нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность. ХСН класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток (за исключением аутологичной трансплантации костного мозга)
• Больные под опекой.