Avelumab und Methotrexat bei trophoblastischen Gestationsneoplasien mit geringem Risiko als Erstlinienbehandlung (TROPHAMET)

Einschlusskriterien:

• - Frau älter als 18 Jahre
• Niedrigrisiko-Gestations-Trophoblasten-Neoplasie gemäß FIGO-Score (FIGO-Score ≤ 6) mit Indikation zu Methotrexat als Erstlinientherapie
• Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Patienten mit adäquater Knochenmarkfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert

  • Absolute Granulozytenzahl ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (möglicherweise Bluttransfusion)

• Patienten mit ausreichender Nierenfunktion:

  * Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)

• Patienten mit ausreichender Leberfunktion

  *Serumbilirubin ≤ 1,5 x UNL und AST/ALT ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL für Patienten mit Lebermetastasen)

• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben
• Bestätigung der Nicht-Gebärfähigkeit für Frauen im gebärfähigen Alter.

Eine evolutive Schwangerschaft kann in folgenden Fällen ausgeschlossen werden:

• im Falle einer früheren Hysterektomie
• wenn Serum-hCG-Spiegel ≥ 2.000 IE/l und keine intra- oder extrauterine Gestationshöhle im Ultraschall des Beckens nachweisbar sind

• wenn der Serum-hCG-Spiegel < 2.000 IE/l bei einer ersten Messung und der Serum-hCG-Spiegel < 100 % bei einer zweiten Messung, die 3 Tage später durchgeführt wird, ansteigt.

  • Hochwirksame Verhütung bei Empfängnisgefahr. (Anmerkung: Die Auswirkungen des Studienmedikaments auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, 2 hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist mindestens 28 Tage vor, während und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung mit Avelumab erforderlich.
  • Patienten, die ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben haben
  • Patienten, die einer Sozialversicherung angeschlossen sind
  • Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Behandlung einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab, Tremelimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf die Kostimulation von T-Zellen abzielen oder Immuncheckpoint-Wege).
• Krankheit, die mit Avelumab nicht vereinbar ist, wie Herzinsuffizienz; Atemstörung; Leberversagen; unkontrollierte Epilepsie; Allergie.
• Patienten mit bekannter allergischer Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile (Natriumchlorid, Natriumhydroxid und Salzsäure, falls Hilfsstoff)
• Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre.

• Alle Probanden mit Hirnmetastasen, außer denen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil waren, keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel) .
  • Patienten mit Hirnmetastasen müssen entweder Steroide abgesetzt haben, mit Ausnahme einer stabilen oder abnehmenden Dosis von < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent).
• Patienten, die eine systemische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.
• Anhaltende Toxizitäten (>=CTCAE-Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie, verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie.
• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen.
• Darmverschlusssyndrom, entzündliche Darmerkrankung, Immunkolitis oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die keine orale Medikation zulassen, wie z. B. Malabsorption.
• Stomatitis, Geschwüre der Mundhöhle und bekannte aktive Magen-Darm-Geschwüre
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) und schwere kardiovaskuläre Erkrankung nach Meinung des Prüfarztes wie Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Aufnahme)
• Patienten mit Immunpneumonitis, Lungenfibrose
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper, jede Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (dh 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma Global Initiative for Asthma 2011).
• Bekannte Krankheit im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Positiver Test auf HBV-Oberflächenantigen und/oder bestätigende HCV-RNA (wenn Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde)
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

Ausnahmen von diesem Ausschlusskriterium sind:

• Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion);
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;

• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

  • Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird.

Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet.

• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen oder im gebärfähigen Alter sind und keine medizinisch akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• Behandlung mit oralen Antikoagulanzien wie Coumadin.
• Alkoholismus (Patientenbefragung, Ermittlerurteil)
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom. Torsades de Pointes, Arrhythmien (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie und Kammerflimmern, Bradykardie definiert als <50 bpm), rechter Schenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block), instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz ( CHF New York Heart Association Klasse III oder IV), Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation (ohne autologe Knochenmarktransplantation)
• Patienten unter Vormundschaft.