Biomarqueurs hormonaux et inflammatoires et réponse à la remédiation cognitive dans la psychose d'apparition récente

Le dysfonctionnement cognitif est une caractéristique essentielle de la schizophrénie vécue par environ 75 % des patients. Elle peut survenir aux premiers stades de la psychose et elle est généralement inchangée malgré une rémission positive des symptômes. La fonction cognitive au début de la psychose est ce qui prédit le plus fortement le pire fonctionnement global à long terme ainsi qu'une moins bonne fonctionnalité dans les domaines sociaux et professionnels. La thérapie de remédiation cognitive (TRC) est une intervention ciblant le déficit cognitif utilisant des principes scientifiques d'apprentissage dans le but ultime d'améliorer les résultats fonctionnels. Il a été démontré qu'il a un impact significatif sur la cognition avec des tailles d'effet moyennes. Certaines études ont montré des améliorations chez les patients atteints de psychose d'apparition récente signalant des effets modérés à importants sur les résultats cognitifs, tels que la mémoire verbale et de travail, la capacité visuospatiale, le fonctionnement psychosocial, la résolution de problèmes ou le fonctionnement exécutif.

Bien que le CRT soit une approche efficace, il existe des données montrant que 25 à 44 % des participants recevant cette intervention ne s'amélioreront pas. À ce jour, seul un nombre limité d'études ont examiné les biomarqueurs potentiels qui pourraient prédire la réponse au traitement. Les hormones et les marqueurs inflammatoires sont des biomarqueurs potentiels qui pourraient modérer la réponse au CRT car ils jouent un rôle important dans la fonction cognitive dans les populations psychiatriques et non psychiatriques. Des études antérieures ont suggéré que les hormones de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (par ex. le cortisol), la prolactine, les hormones thyroïdiennes et les marqueurs inflammatoires sont associés aux performances cognitives.

Vingt-huit patients ayant une psychose récente âgés de 18 à 40 ans et ayant moins de 3 ans d'ancienneté de la maladie seront recrutés. Les troubles psychotiques comprendront le diagnostic DSM-IV suivant : schizophrénie, trouble schizo-affectif, trouble bipolaire ou trouble psychotique non spécifié. Les patients seront recrutés au sein du Service d'Intervention Précoce de l'Hôpital Universitaire Parc Taulí Sabadell, (Espagne). Tous les participants seront des patients ambulatoires avec une maladie stable (<4 points dans chaque élément positif de l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) et sous traitement communautaire depuis au moins 4 semaines).

Un essai clinique croisé randomisé sera réalisé : un groupe recevra d'abord un CRT informatisé (n = 14) pendant trois mois, et l'autre groupe recevra un traitement habituel (TAU) dans le service d'intervention précoce (n = 14). Par la suite, les patients changeront de bras pour recevoir une autre intervention.

L'intervention consistera en un CRT informatisé via le logiciel Neuropersonal Trainer (Fernandez-Gonzalo et al. 2015). Celui-ci comprend deux modules de rééducation : 1) le module Cognition, qui aborde les domaines cognitifs suivants : sur l'attention soutenue, sélective et divisée ; mémoire verbale, spatiale, visuelle et de travail; et les fonctions exécutives, y compris l'inhibition, la séquence et la planification ; et 2) le module de cognition sociale, qui permet de travailler différents aspects du traitement émotionnel, la théorie de l'esprit et les biais cognitifs à travers 43 tâches multimédias. Les deux modules ont différents niveaux de complexité. Chaque séance de CRT sera individualisée selon les besoins cognitifs de chaque patient par un neuropsychologue expert. Le professionnel peut ajuster le niveau de difficulté de chaque séance de traitement en fonction du profil cognitif de base du participant et de sa performance aux tâches lors des séances de traitement précédentes. Le neuropsychologue guidera les séances, assurera la compréhension des différentes tâches et coachera individuellement chaque patient pour obtenir la bonne performance.

Un échantillon de sang du matin à jeun (prélevé entre 8 h et 10 h) sera obtenu pour tous les participants au départ, à 12 semaines et à 24 semaines de suivi, pour déterminer le cortisol, la prolactine, les hormones de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (thyroïde -stimulating hormone [TSH] et thyroxine libre [F-T4]), et des marqueurs inflammatoires (IL-6, TNF-alpha, numération leucocytaire). Des échantillons de salive seront prélevés pour explorer les mesures de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (réponse d'éveil du cortisol, pente circadienne du cortisol, niveaux de cortisol lors de l'évaluation cognitive) à chaque visite (ligne de base, semaine 12 et semaine 24).

Des mesures répétées aux mêmes moments seront obtenues avec une batterie neurocognitive basée sur la batterie cognitive CANTAB pour la schizophrénie, qui comprend 8 tâches cognitives : Attention Switching Task (AST ; évaluer les latences d'attention et de réponse) ; One Touch Stockings of Cambridge (OTS ; évaluation du fonctionnement exécutif : aménagement du territoire et mémoire de travail) ; Paired Associates Learning (PAL ; évaluation de la mémoire visuelle et des nouveaux apprentissages) ; Temps de réaction (RTI ; évaluation du temps de réaction : vitesses de réponse motrice et mentale, ainsi que mesures du temps de mouvement, du temps de réaction, de la précision de la réponse et de l'impulsivité) ; Rapid Vision Information Processing (RVP ; évaluation de l'attention soutenue) ; Tâche de reconnaissance des émotions (ERT ; évaluation de la théorie des processus mentaux) ; Mémoire de travail spatiale (SWM ; évaluation de la mémoire de travail spatiale : rétention et manipulation d'informations visuospatiales, stratégie et erreurs de mémoire de travail) ; Mémoire de reconnaissance verbale (VRM ; évaluation de la mémoire verbale et des nouveaux apprentissages). L'évaluation cognitive sera effectuée entre 15 h et 18 h. et 17h L'évaluation psychopathologique à chaque visite (de base, 12 semaines et 24 semaines) sera évaluée avec l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) et l'échelle de dépression de Calgary pour la schizophrénie (CDSS). La performance sociale sera évaluée à chaque visite avec l'échelle de performance personnelle (PSP). Les évaluations seront menées par du personnel qualifié qui restera aveugle à la tâche de groupe.

Des modèles mixtes linéaires seront utilisés pour explorer si des biomarqueurs hormonaux ou inflammatoires sont associés à des changements cognitifs après l'intervention (CRT). Le modèle testera les effets fixes pour l'intervention (CRT vs TAU), le temps (visite de référence vs visite de 3 mois) et les hormones étudiées, ainsi que leurs interactions. Des effets aléatoires seront pris en compte pour chaque participant. Deux analyses seront menées :

1. Analyse primaire : phase parallèle randomisée (analyse en intention de traiter ; CRT vs TAU ; 3 premiers mois).

   Tous les participants seront inclus, indépendamment du fait qu'ils aient terminé le CRT ou non.

2. Analyse secondaire : modifications pré-post du CRT (analyse per protocole ; CRT uniquement ; 3 mois).

Cette analyse secondaire inclura un sous-groupe de patients qui ont terminé au moins un tiers des séances de CRT. Pour cette analyse, les patients recevant une RCT dans la première vague (phase parallèle randomisée) ou la deuxième vague (après le cross-over) seront regroupés.