Biomarcadores hormonales e inflamatorios y respuesta a la remediación cognitiva en psicosis de inicio reciente

La disfunción cognitiva es una característica central de la esquizofrenia experimentada por aproximadamente el 75% de los pacientes. Puede ocurrir en las primeras etapas de la psicosis y, por lo general, permanece inalterado a pesar de la remisión positiva de los síntomas. La función cognitiva al inicio de la psicosis es lo que más fuertemente predice un peor funcionamiento general a largo plazo, así como una peor funcionalidad en las áreas social y laboral. La terapia de remediación cognitiva (CRT) es una intervención dirigida al déficit cognitivo utilizando principios científicos de aprendizaje con el objetivo final de mejorar los resultados funcionales. Se ha demostrado que tiene un impacto significativo en la cognición con tamaños de efecto medianos. Algunos estudios han mostrado mejoras en pacientes con psicosis de inicio reciente que informaron efectos moderados a grandes en los resultados cognitivos, como la memoria verbal y de trabajo, la capacidad visuoespacial, el funcionamiento psicosocial, la resolución de problemas o el funcionamiento ejecutivo.

Aunque la TRC es un enfoque efectivo, hay datos que muestran que entre el 25 y el 44 % de los participantes que reciben esta intervención no mejorarán. Hasta la fecha, solo un número limitado de estudios ha considerado biomarcadores potenciales que podrían predecir la respuesta al tratamiento. Las hormonas y los marcadores inflamatorios son biomarcadores potenciales que podrían moderar la respuesta a la TRC porque juegan un papel importante en la función cognitiva en poblaciones psiquiátricas y no psiquiátricas. Estudios previos han sugerido que las hormonas del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (p. cortisol), prolactina, hormonas tiroideas y marcadores inflamatorios están asociados con el rendimiento cognitivo.

Se reclutarán 28 pacientes con psicosis de reciente comienzo con edades comprendidas entre los 18 y los 40 años y con menos de 3 años de evolución de la enfermedad. Los trastornos psicóticos incluirán el siguiente diagnóstico del DSM-IV: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar o trastorno psicótico no especificado. Los pacientes serán reclutados del Servicio de Atención Temprana del Hospital Universitari Parc Taulí Sabadell, (España). Todos los participantes serán pacientes ambulatorios con enfermedad estable (<4 puntos en cada ítem positivo de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) y estar en tratamiento comunitario durante al menos 4 semanas).

Se realizará un ensayo clínico aleatorizado cruzado: un grupo recibirá primero TRC computarizada (n=14) durante tres meses, y el otro grupo recibirá tratamiento habitual (TAU) en el Servicio de Atención Temprana (n=14). Posteriormente, los pacientes cambiarán de brazo para recibir una intervención alternativa.

La intervención consistirá en un TRC informatizado a través del software Neuropersonal Trainer (Fernandez-Gonzalo et al. 2015). Este incluye dos módulos de rehabilitación: 1) el Módulo de Cognición, que aborda los siguientes dominios cognitivos: sobre la atención sostenida, selectiva y dividida; memoria verbal, espacial, visual y de trabajo; y funciones ejecutivas incluyendo inhibición, secuencia y planificación; y 2) el Módulo de Cognición Social, que permite trabajar diferentes aspectos del procesamiento emocional, la teoría de la mente y los sesgos cognitivos a través de 43 tareas basadas en multimedia. Ambos módulos tienen diferentes niveles de complejidad. Cada sesión de CRT será individualizada según las necesidades cognitivas de cada paciente por un neuropsicólogo experto. El profesional puede ajustar el nivel de dificultad en cada sesión de tratamiento en función del perfil cognitivo basal del participante y su desempeño en la tarea en sesiones de tratamiento anteriores. El neuropsicólogo estará guiando las sesiones, asegurando la comprensión de las diferentes tareas y entrenando individualmente a cada paciente para lograr el correcto desempeño.

Se obtendrá una muestra de sangre matutina en ayunas (entre las 8 a. -hormona estimulante [TSH] y tiroxina libre [F-T4]), y marcadores inflamatorios (IL-6, TNF-alfa, recuento de leucocitos). Se recolectarán muestras de saliva para explorar las medidas del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (respuesta de cortisol al despertar, pendiente de cortisol circadiano, niveles de cortisol en la evaluación cognitiva) en cada visita (línea de base, semana 12 y semana 24).

Se obtendrán mediciones repetidas en los mismos puntos de tiempo con una batería neurocognitiva basada en la batería cognitiva CANTAB para esquizofrenia, que incluye 8 tareas cognitivas: Tarea de cambio de atención (AST; evaluación de latencias de atención y respuesta); One Touch Stockings of Cambridge (OTS; evaluación del funcionamiento ejecutivo: planificación espacial y memoria de trabajo); Aprendizaje de asociados emparejados (PAL; evaluación de la memoria visual y nuevos aprendizajes); Tiempo de reacción (RTI; evaluación del tiempo de reacción: velocidades de respuesta motora y mental, así como medidas de tiempo de movimiento, tiempo de reacción, precisión de respuesta e impulsividad); procesamiento de información de visión rápida (RVP; evaluación de la atención sostenida); Tarea de reconocimiento de emociones (ERT; evaluación de los procesos de la teoría de la mente); memoria de trabajo espacial (SWM; evaluación de la memoria de trabajo espacial: retención y manipulación de información visoespacial, estrategia y errores de memoria de trabajo); Memoria de reconocimiento verbal (VRM; evaluación de la memoria verbal y nuevos aprendizajes). La evaluación cognitiva se realizará entre las 3 p.m. y 5 p. m. La evaluación psicopatológica en cada visita (basal, 12 semanas y 24 semanas) se evaluará con la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS) y la Escala de Depresión de Calgary para la Esquizofrenia (CDSS). El desempeño social se evaluará en cada visita con la Escala de Desempeño Personal (PSP). Las evaluaciones serán realizadas por personal capacitado que permanecerá ciego a la asignación del grupo.

Se utilizarán modelos mixtos lineales para explorar si los biomarcadores hormonales o inflamatorios están asociados con cambios cognitivos después de la intervención (CRT). El modelo probará los efectos fijos para la intervención (CRT vs TAU), tiempo (visita inicial vs visita de 3 meses) y las hormonas estudiadas, así como sus interacciones. Se considerarán efectos aleatorios para cada participante. Se realizarán dos análisis:

1. Análisis primario: fase paralela aleatoria (análisis por intención de tratar; CRT vs TAU; primeros 3 meses).

   Se incluirán todos los participantes, independientemente de si completaron CRT o no.

2. Análisis secundario: cambios pre-post en CRT (análisis por protocolo; solo CRT; 3 meses).

Este análisis secundario incluirá un subgrupo de pacientes que hayan completado al menos un tercio de las sesiones de TRC. Para este análisis, se agruparán aquellos pacientes que reciban TRC en primera ola (fase paralela aleatorizada) o segunda ola (después del cruce).