Hormonella och inflammatoriska biomarkörer och svar på kognitiv remediering vid nyligen debuterad psykos

Kognitiv dysfunktion är ett centralt inslag i schizofreni som upplevs av cirka 75 % av patienterna. Det kan uppstå i de tidiga stadierna av psykos, och det är vanligtvis oförändrat trots positiv symtomremission. Kognitiv funktion vid psykosdebut är det som starkast förutsäger sämre långsiktig övergripande funktion såväl som sämre funktionalitet inom sociala och yrkesmässiga områden. Kognitiv remedierande terapi (CRT) är en intervention inriktad på kognitiva underskott med hjälp av vetenskapliga principer för inlärning med det slutliga målet att förbättra funktionella resultat. Det har visat sig ha en betydande inverkan på kognition med medelstora effektstorlekar. Vissa studier har visat förbättringar hos patienter med nyligen debuterad psykos som rapporterar måttliga till stora effekter på kognitiva resultat, såsom verbalt och arbetsminne, visuospatial förmåga, psykosocial funktion, problemlösning eller exekutiv funktion.

Även om CRT är ett effektivt tillvägagångssätt, finns det data som visar att 25-44% av deltagarna som får denna intervention inte kommer att förbättras. Hittills har endast ett begränsat antal studier övervägt potentiella biomarkörer som kan förutsäga behandlingssvaret. Hormoner och inflammatoriska markörer är potentiella biomarkörer som kan moderera svaret på CRT eftersom de spelar viktiga roller i kognitiv funktion i psykiatriska och icke-psykiatriska populationer. Tidigare studier har föreslagit att hypotalamus-hypofys-binjureaxelhormoner (t.ex. kortisol), prolaktin, sköldkörtelhormoner och inflammatoriska markörer är associerade med kognitiv prestation.

Tjugoåtta patienter med en nyligen debuterad psykos i åldern mellan 18 och 40 år och med mindre än 3 års sjukdomslängd kommer att rekryteras. Psykotiska störningar kommer att innefatta följande DSM-IV-diagnos: schizofreni, schizoaffektiv sjukdom, bipolär sjukdom eller psykotisk störning som inte specificeras på annat sätt. Patienterna kommer att rekryteras från Early Intervention Service från Hospital Universitari Parc Taulí Sabadell, (Spanien). Alla deltagare kommer att vara öppenvårdspatienter med stabil sjukdom (<4 poäng i varje positiv del av Positiva and Negative Syndrome Scale (PANSS) och vara på samhällsbehandling i minst 4 veckor).

En randomiserad överkorsningsstudie kommer att utföras: en grupp kommer först att få datoriserad CRT (n=14) i tre månader, och den andra gruppen kommer att få behandling som vanligt (TAU) i Early Intervention Service (n=14). Efteråt kommer patienterna att byta arm för att få alternativ intervention.

Interventionen kommer att bestå av en datoriserad CRT genom programvaran Neuropersonal Trainer (Fernandez-Gonzalo et al. 2015). Detta inkluderar två rehabiliteringsmoduler: 1) Kognitionsmodulen, som behandlar följande kognitiva domäner: om varaktig, selektiv och delad uppmärksamhet; verbalt, rumsligt, visuellt och arbetsminne; och exekutiva funktioner inklusive hämning, sekvens och planering; och 2) Social Cognition Module, som gör det möjligt att arbeta med olika aspekter av känslomässig bearbetning, teorin om sinne och kognitiva fördomar genom 43 multimedia-baserade uppgifter. Båda modulerna har olika komplexitetsnivåer. Varje CRT-session kommer att anpassas till varje patients kognitiva behov av en expert neuropsykolog. Den professionella kan justera svårighetsgraden i varje behandlingstillfälle baserat på deltagarens kognitiva baslinjeprofil och hans/hennes uppgiftsutförande under tidigare behandlingstillfällen. Neuropsykologen kommer att vägleda sessionerna, säkerställa förståelsen för de olika uppgifterna och individuellt coacha varje patient för att uppnå rätt prestation.

Ett fastande blodprov på morgonen (tagen mellan 08.00 och 10.00) kommer att erhållas för alla deltagare vid baslinjen, vid 12 veckor och 24 veckors uppföljning, för att bestämma kortisol, prolaktin, hypotalamus-hypofys-tyreoideaaxelhormoner (tyreoidea). -stimulerande hormon [TSH] och fritt tyroxin [F-T4]), och inflammatoriska markörer (IL-6, TNF-alfa, leukocytantal). Salivprover kommer att samlas in för att undersöka mått på hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (kortisoluppvaknande svar, dygnsrytmkortisollutning, kortisolnivåer vid kognitiv bedömning) vid varje besök (baslinje, vecka 12 och vecka 24).

Upprepade mätningar vid samma tidpunkter kommer att erhållas med ett neurokognitivt batteri baserat på det kognitiva CANTAB-batteriet för schizofreni, som inkluderar 8 kognitiva uppgifter: Attention Switching Task (AST; bedömning av uppmärksamhets- och svarslatenser); One Touch Stockings of Cambridge (OTS; bedömning av verkställande funktion: rumslig planering och arbetsminne); Paired Associates Learning (PAL; bedömning av visuellt minne och nyinlärning); Reaktionstid (RTI; bedömning av reaktionstid: motoriska och mentala svarshastigheter, såväl som mått på rörelsetid, reaktionstid, svarsnoggrannhet och impulsivitet); Rapid Vision Information Processing (RVP; bedömning av varaktig uppmärksamhet); Emotion Recognition Task (ERT; bedömning av teori om sinnesprocesser); Spatial Working Memory (SWM; bedömning av Spatial Working Memory: bevarande och manipulering av visuospatial information, strategi och arbetsminnesfel); Verbal Recognition Memory (VRM; bedömning av verbalt minne och nyinlärning). Kognitiv bedömning kommer att göras mellan kl 15.00. och 17.00. Psykopatologisk bedömning vid varje besök (baslinje, 12 veckor och 24 veckor) kommer att bedömas med Positive and Negative Syndromes Scale (PANSS) och Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS). Den sociala prestationen kommer att bedömas vid varje besök med Personal Performance Scale (PSP). Bedömningar kommer att utföras av utbildad personal som förblir blind för gruppuppgiften.

Linjära blandade modeller kommer att användas för att undersöka om hormonella eller inflammatoriska biomarkörer är associerade med kognitiva förändringar efter interventionen (CRT). Modellen kommer att testa de fasta effekterna för interventionen (CRT vs TAU), tid (baseline-besök vs 3-månadersbesök) och de studerade hormonerna, såväl som deras interaktioner. Slumpmässiga effekter kommer att beaktas för varje deltagare. Två analyser kommer att genomföras:

1. Primär analys: randomiserad parallell fas (intention-to-treat-analys; CRT vs TAU; första 3 månaderna).

   Alla deltagare kommer att inkluderas, oavsett om de genomfört CRT eller inte.

2. Sekundär analys: pre-post förändringar i CRT (per-protokoll analys; endast CRT; 3 månader).

Denna sekundära analys kommer att inkludera en undergrupp av patienter som har genomfört minst en tredjedel av CRT-sessionerna. För denna analys kommer de patienter som får CRT i den första vågen (randomiserad parallell fas) eller andra vågen (efter överkorsningen) att grupperas.