Hormonelle og inflammatoriske biomarkører og respons på kognitiv remediering ved nylig oppstått psykose

Kognitiv dysfunksjon er et kjernetrekk ved schizofreni som oppleves av omtrent 75 % av pasientene. Det kan oppstå i de tidlige stadiene av psykose, og det er vanligvis uendret til tross for positiv symptomremisjon. Kognitiv funksjon ved psykosestart er det som sterkest predikerer dårligere langsiktig generell funksjon samt dårligere funksjonalitet i sosiale og yrkesmessige områder. Kognitiv remedieringsterapi (CRT) er en intervensjon rettet mot kognitiv underskudd ved å bruke vitenskapelige prinsipper for læring med det endelige målet om å forbedre funksjonelle resultater. Det har vist seg å ha en betydelig innvirkning på kognisjon med middels effektstørrelser. Noen studier har vist forbedringer hos nylig debuterte psykosepasienter som rapporterer moderate til store effekter på kognitive utfall, som verbalt og arbeidsminne, visuospatial evne, psykososial funksjon, problemløsning eller eksekutiv funksjon.

Selv om CRT er en effektiv tilnærming, er det data som viser at 25-44 % av deltakerne som får denne intervensjonen ikke vil forbedre seg. Til dags dato har bare et begrenset antall studier vurdert potensielle biomarkører som kan forutsi behandlingsresponsen. Hormoner og inflammatoriske markører er potensielle biomarkører som kan moderere responsen på CRT fordi de spiller viktige roller i kognitiv funksjon i psykiatriske og ikke-psykiatriske populasjoner. Tidligere studier har antydet at hormoner i hypothalamus-hypofyse-binyrene (f.eks. kortisol), prolaktin, skjoldbruskhormoner og inflammatoriske markører er assosiert med kognitiv ytelse.

Tjueåtte pasienter med en nylig oppstått psykose i alderen 18 til 40 år og med mindre enn 3 års varighet av sykdommen vil bli rekruttert. Psykotiske lidelser vil inkludere følgende DSM-IV-diagnose: schizofreni, schizoaffektiv lidelse, bipolar lidelse eller psykotisk lidelse som ikke er spesifisert på annen måte. Pasientene vil bli rekruttert fra Early Intervention Service fra Hospital Universitari Parc Taulí Sabadell, (Spania). Alle deltakerne vil være polikliniske pasienter med stabil sykdom (<4 poeng i hvert positivt punkt på Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) og være på samfunnsbehandling i minst 4 uker).

En randomisert crossover klinisk studie vil bli utført: en gruppe vil først motta datastyrt CRT (n=14) i tre måneder, og den andre gruppen vil motta behandling som vanlig (TAU) i tidlig intervensjonstjeneste (n=14). Etterpå vil pasienter bytte arm for å motta alternativ intervensjon.

Intervensjonen vil bestå av en datastyrt CRT gjennom Neuropersonal Trainer-programvare (Fernandez-Gonzalo et al. 2015). Dette inkluderer to rehabiliteringsmoduler: 1) Kognisjonsmodulen, som tar for seg følgende kognitive domener: på vedvarende, selektiv og delt oppmerksomhet; verbalt, romlig, visuelt og arbeidsminne; og eksekutive funksjoner inkludert inhibering, sekvens og planlegging; og 2) Social Cognition Module, som gjør det mulig å jobbe med ulike aspekter av emosjonell prosessering, teorien om sinn og kognitive skjevheter gjennom 43 multimediabaserte oppgaver. Begge modulene har ulike nivåer av kompleksitet. Hver CRT-sesjon vil bli individualisert til de kognitive behovene til hver pasient av en ekspert nevropsykolog. Den profesjonelle kan justere vanskelighetsgraden i hver behandlingsøkt basert på deltakerens kognitive basislinjeprofil og hans/hennes oppgaveutførelse i tidligere behandlingsøkter. Nevropsykologen vil veilede øktene, sikre forståelsen av de forskjellige oppgavene, og individuelt coache hver pasient for å oppnå riktig ytelse.

En fastende morgenblodprøve (tegnet mellom kl. 08.00 og 10.00) vil bli tatt for alle deltakerne ved baseline, ved 12 uker og ved 24 ukers oppfølging, for å bestemme kortisol, prolaktin, hypothalamus-hypofyse-skjoldbruskaksehormoner (skjoldbruskkjertelen). -stimulerende hormon [TSH] og fritt tyroksin [F-T4]), og inflammatoriske markører (IL-6, TNF-alfa, antall leukocytter). Spyttprøver vil bli samlet inn for å utforske hypotalamus-hypofyse-binyreaksen (kortisoloppvåkningsrespons, døgnkortisolhelling, kortisolnivåer ved kognitiv vurdering) ved hvert besøk (baseline, uke 12 og uke 24).

Gjentatte målinger på samme tidspunkt vil bli oppnådd med et nevrokognitivt batteri basert på CANTAB kognitive batteri for schizofreni, som inkluderer 8 kognitive oppgaver: Attention Switching Task (AST; vurdering av oppmerksomhets- og responslatenser); One Touch Stockings of Cambridge (OTS; vurderer eksekutiv funksjon: romlig planlegging og arbeidsminne); Paired Associates Learning (PAL; vurdering av visuelt minne og ny læring); Reaksjonstid (RTI; vurdering av reaksjonstid: motoriske og mentale responshastigheter, samt mål på bevegelsestid, reaksjonstid, responsnøyaktighet og impulsivitet); Rapid Vision Information Processing (RVP; vurdering av vedvarende oppmerksomhet); Emotion Recognition Task (ERT; vurdere teori om sinnsprosesser); Spatial Working Memory (SWM; vurdering av Spatial Working Memory: oppbevaring og manipulering av visuospatial informasjon, strategi og arbeidsminnefeil); Verbal Recognition Memory (VRM; vurdering av verbal hukommelse og ny læring). Kognitiv vurdering vil bli utført mellom kl. og 17.00. Psykopatologisk vurdering ved hvert besøk (baseline, 12 uker og 24 uker) vil bli vurdert med Positive and Negative Syndromes Scale (PANSS) og Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS). Den sosiale ytelsen vil bli vurdert ved hvert besøk med Personal Performance Scale (PSP). Vurderinger vil bli utført av opplært personell som forblir blinde for gruppeoppgaven.

Lineære blandede modeller vil bli brukt for å utforske om hormonelle eller inflammatoriske biomarkører er assosiert med kognitive endringer etter intervensjonen (CRT). Modellen vil teste de faste effektene for intervensjonen (CRT vs TAU), tid (baseline visit vs 3-måneders besøk), og de studerte hormonene, samt deres interaksjoner. Tilfeldige effekter vil bli vurdert for hver deltaker. Det vil bli utført to analyser:

1. Primæranalyse: randomisert parallellfase (intensjon-å-behandle analyse; CRT vs TAU; første 3 måneder).

   Alle deltakere vil bli inkludert, uavhengig av om de har gjennomført CRT eller ikke.

2. Sekundæranalyse: pre-post endringer i CRT (per-protokoll analyse; kun CRT; 3 måneder).

Denne sekundære analysen vil inkludere en undergruppe av pasienter som har gjennomført minst en tredjedel av CRT-sesjonene. For denne analysen vil de pasientene som mottar CRT i den første bølgen (randomisert parallellfase) eller andre bølgen (etter kryssingen) bli gruppert.