Hormonální a zánětlivé biomarkery a odezva na kognitivní nápravu u psychózy s nedávným nástupem

Kognitivní dysfunkce je základním rysem schizofrenie, se kterým trpí přibližně 75 % pacientů. Může se objevit v časných stádiích psychózy a obvykle se nezmění navzdory pozitivní remisi symptomů. Kognitivní funkce na počátku psychózy je to, co nejsilněji predikuje horší dlouhodobé celkové fungování a také horší funkčnost v sociální a pracovní oblasti. Kognitivní remediační terapie (CRT) je intervence zaměřená na kognitivní deficit využívající vědecké principy učení s konečným cílem zlepšit funkční výsledky. Bylo prokázáno, že má významný dopad na kognici se střední velikostí účinku. Některé studie prokázaly zlepšení u pacientů s psychózou v nedávné době, kteří uváděli střední až velké účinky na kognitivní výsledky, jako je verbální a pracovní paměť, vizuoprostorová schopnost, psychosociální fungování, řešení problémů nebo výkonné funkce.

Ačkoli je CRT účinným přístupem, existují údaje, které ukazují, že 25–44 % účastníků, kteří dostanou tento zásah, se nezlepší. Potenciální biomarkery, které by mohly predikovat odpověď na léčbu, dosud zvažoval pouze omezený počet studií. Hormony a zánětlivé markery jsou potenciálními biomarkery, které by mohly zmírnit odpověď na CRT, protože hrají důležitou roli v kognitivních funkcích v psychiatrické i nepsychiatrické populaci. Předchozí studie naznačovaly, že hormony osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (např. kortizol), prolaktin, hormony štítné žlázy a zánětlivé markery jsou spojeny s kognitivní výkonností.

Bude přijato 28 pacientů s nedávnou psychózou ve věku 18 až 40 let a s méně než 3 roky trvání onemocnění. Psychotické poruchy budou zahrnovat následující diagnózu DSM-IV: schizofrenie, schizoafektivní porucha, bipolární porucha nebo psychotická porucha jinak nespecifikovaná. Pacienti budou rekrutováni ze služby včasné intervence z Hospital Universitari Parc Taulí Sabadell, (Španělsko). Všichni účastníci budou ambulantní pacienti se stabilním onemocněním (<4 body v každé pozitivní položce škály pozitivních a negativních syndromů (PANSS) a budou v komunitní léčbě po dobu nejméně 4 týdnů).

Bude provedena randomizovaná zkřížená klinická studie: jedna skupina bude nejprve dostávat počítačovou CRT (n=14) po dobu tří měsíců a druhá skupina bude dostávat léčbu jako obvykle (TAU) ve službě včasné intervence (n=14). Poté pacienti vymění paže, aby dostali alternativní intervenci.

Intervence bude sestávat z počítačového CRT prostřednictvím softwaru Neuropersonal Trainer (Fernandez-Gonzalo et al. 2015). To zahrnuje dva rehabilitační moduly: 1) kognitivní modul, který se zabývá následujícími kognitivními doménami: o trvalé, selektivní a rozdělené pozornosti; verbální, prostorová, vizuální a pracovní paměť; a výkonné funkce včetně inhibice, sekvence a plánování; a 2) modul sociálního poznání, který umožňuje pracovat s různými aspekty zpracování emocí, teorií mysli a kognitivními předsudky prostřednictvím 43 úkolů založených na multimédiích. Oba moduly mají různou úroveň složitosti. Každé sezení CRT bude odborníkem neuropsychologem individualizováno podle kognitivních potřeb každého pacienta. Profesionál může upravit úroveň obtížnosti v každém léčebném sezení na základě základního kognitivního profilu účastníka a jeho/její plnění úkolů v předchozích léčebných sezeních. Neuropsycholog bude řídit sezení, bude zajišťovat porozumění různým úkolům a individuálně trénovat každého pacienta, aby dosáhl správného výkonu.

Ranní vzorek krve nalačno (odebíraný mezi 8:00 a 10:00) bude odebrán všem účastníkům na začátku, ve 12 týdnech a ve 24 týdnech sledování, pro stanovení hormonů kortizolu, prolaktinu, hypotalamus-hypofýza-štítná žláza (štítná žláza -stimulační hormon [TSH] a volný tyroxin [F-T4] a zánětlivé markery (IL-6, TNF-alfa, počet leukocytů). Vzorky slin budou odebírány pro zkoumání měření osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (odpověď na probuzení kortizolu, cirkadiánní sklon kortizolu, hladiny kortizolu při kognitivním hodnocení) při každé návštěvě (výchozí stav, týden 12 a týden 24).

Opakovaná měření ve stejných časových bodech budou získána pomocí neurokognitivní baterie založené na kognitivní baterii CANTAB pro schizofrenii, která zahrnuje 8 kognitivních úkolů: Úkol přepínání pozornosti (AST; hodnocení latence pozornosti a odezvy); One Touch Stockings of Cambridge (OTS; hodnocení výkonného fungování: prostorové plánování a pracovní paměť); Paired Associates Learning (PAL; hodnocení vizuální paměti a nového učení); Reakční doba (RTI; hodnocení reakční doby: motorické a mentální rychlosti odezvy, stejně jako měření doby pohybu, reakční doby, přesnosti odezvy a impulzivity); Rapid Vision Information Processing (RVP; hodnocení trvalé pozornosti); Úkol rozpoznání emocí (ERT; hodnocení teorie procesů mysli); Prostorová pracovní paměť (SWM; hodnocení prostorové pracovní paměti: uchovávání a manipulace s vizuoprostorovými informacemi, strategie a chyby pracovní paměti); Verbal Recognition Memory (VRM; hodnocení verbální paměti a nové učení). Kognitivní hodnocení bude provedeno mezi 15. hodinou. a 17 hodin Psychopatologické hodnocení při každé návštěvě (výchozí stav, 12 týdnů a 24 týdnů) bude hodnoceno pomocí škály pozitivních a negativních syndromů (PANSS) a škály deprese Calgary pro schizofrenii (CDSS). Sociální výkon bude hodnocen při každé návštěvě pomocí osobní škály výkonu (PSP). Hodnocení bude provádět vyškolený personál, který zůstane slepý vůči skupinovému přidělení.

Lineární smíšené modely budou použity ke zkoumání, zda hormonální nebo zánětlivé biomarkery jsou spojeny s kognitivními změnami po intervenci (CRT). Model bude testovat fixní účinky pro intervenci (CRT vs. TAU), čas (základní návštěva vs. 3měsíční návštěva) a studované hormony, stejně jako jejich interakce. U každého účastníka budou zváženy náhodné efekty. Budou provedeny dvě analýzy:

1. Primární analýza: randomizovaná paralelní fáze (analýza zaměřená na léčbu; CRT vs. TAU; první 3 měsíce).

   Budou zahrnuti všichni účastníci, bez ohledu na to, zda dokončili CRT nebo ne.

2. Sekundární analýza: pre-post změny v CRT (analýza podle protokolu; pouze CRT; 3 měsíce).

Tato sekundární analýza bude zahrnovat podskupinu pacientů, kteří dokončili alespoň jednu třetinu sezení CRT. Pro tuto analýzu budou seskupeni pacienti, kteří dostávají CRT v první vlně (randomizovaná paralelní fáze) nebo druhé vlně (po cross-over).