Biomarcatori ormonali e infiammatori e risposta alla riparazione cognitiva nella psicosi di recente insorgenza

La disfunzione cognitiva è una caratteristica fondamentale della schizofrenia vissuta da circa il 75% dei pazienti. Può verificarsi nelle prime fasi della psicosi e di solito è inalterato nonostante la remissione positiva dei sintomi. La funzione cognitiva all'insorgenza della psicosi è ciò che più fortemente prevede un funzionamento complessivo peggiore a lungo termine, nonché una funzionalità peggiore nelle aree sociali e lavorative. La terapia di correzione cognitiva (CRT) è un intervento mirato al deficit cognitivo che utilizza i principi scientifici dell'apprendimento con l'obiettivo finale di migliorare i risultati funzionali. È stato dimostrato che ha un impatto significativo sulla cognizione con effetti di dimensioni medie. Alcuni studi hanno mostrato miglioramenti nei pazienti con psicosi di recente insorgenza che riportano effetti da moderati a grandi sugli esiti cognitivi, come la memoria verbale e di lavoro, l'abilità visuospaziale, il funzionamento psicosociale, la risoluzione dei problemi o il funzionamento esecutivo.

Sebbene la CRT sia un approccio efficace, ci sono dati che mostrano che il 25-44% dei partecipanti che ricevono questo intervento non migliorerà. Ad oggi, solo un numero limitato di studi ha preso in considerazione potenziali biomarcatori che potrebbero predire la risposta al trattamento. Gli ormoni e i marcatori infiammatori sono potenziali biomarcatori che potrebbero moderare la risposta alla CRT perché svolgono ruoli importanti nella funzione cognitiva nelle popolazioni psichiatriche e non psichiatriche. Precedenti studi hanno suggerito che gli ormoni dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (ad es. cortisolo), prolattina, ormoni tiroidei e marcatori infiammatori sono associati alle prestazioni cognitive.

Verranno reclutati ventotto pazienti con psicosi di recente insorgenza di età compresa tra i 18 ei 40 anni e con meno di 3 anni di durata della malattia. I disturbi psicotici includeranno la seguente diagnosi DSM-IV: schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, disturbo bipolare o disturbo psicotico non altrimenti specificato. I pazienti saranno reclutati dal Servizio di intervento precoce dell'Ospedale Universitari Parc Taulí Sabadell, (Spagna). Tutti i partecipanti saranno pazienti ambulatoriali con malattia stabile (<4 punti in ogni elemento positivo della scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) e in trattamento comunitario per almeno 4 settimane).

Verrà eseguito uno studio clinico incrociato randomizzato: un gruppo riceverà prima CRT computerizzata (n=14) per tre mesi e l'altro gruppo riceverà il trattamento come al solito (TAU) nel Servizio di intervento precoce (n=14). Successivamente, i pazienti cambieranno braccio per ricevere un intervento alternativo.

L'intervento consisterà in una CRT computerizzata attraverso il software Neuropersonal Trainer (Fernandez-Gonzalo et al. 2015). Questo include due moduli riabilitativi: 1) il Modulo Cognizione, che affronta i seguenti domini cognitivi: sull'attenzione sostenuta, selettiva e divisa; memoria verbale, spaziale, visiva e di lavoro; e funzioni esecutive tra cui inibizione, sequenza e pianificazione; e 2) il modulo di cognizione sociale, che consente di lavorare su diversi aspetti dell'elaborazione emotiva, della teoria della mente e dei pregiudizi cognitivi attraverso 43 attività multimediali. Entrambi i moduli hanno diversi livelli di complessità. Ogni sessione di CRT sarà individualizzata in base alle esigenze cognitive di ciascun paziente da un neuropsicologo esperto. Il professionista può regolare il livello di difficoltà in ogni sessione di trattamento in base al profilo cognitivo di base del partecipante e alle sue prestazioni del compito nelle sessioni di trattamento precedenti. Il neuropsicologo guiderà le sessioni, assicurando la comprensione dei diversi compiti e istruendo individualmente ogni paziente per ottenere le prestazioni corrette.

Un campione di sangue mattutino a digiuno (prelevato tra le 8:00 e le 10:00) sarà ottenuto per tutti i partecipanti al basale, a 12 settimane e a 24 settimane di follow-up, per determinare cortisolo, prolattina, ormoni dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroideo (tiroide -ormone stimolante [TSH] e tiroxina libera [F-T4]) e marcatori infiammatori (IL-6, TNF-alfa, conta leucocitaria). Verranno raccolti campioni di saliva per esplorare le misure dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (risposta al risveglio del cortisolo, pendenza del cortisolo circadiano, livelli di cortisolo alla valutazione cognitiva) ad ogni visita (basale, settimana 12 e settimana 24).

Misure ripetute negli stessi punti temporali saranno ottenute con una batteria neurocognitiva basata sulla batteria cognitiva CANTAB per la schizofrenia, che include 8 compiti cognitivi: Attention Switching Task (AST; valutare l'attenzione e le latenze di risposta); One Touch Stockings of Cambridge (OTS; valutazione del funzionamento esecutivo: pianificazione spaziale e memoria di lavoro); Paired Associates Learning (PAL; valutazione della memoria visiva e del nuovo apprendimento); Tempo di reazione (RTI; valutazione del tempo di reazione: velocità di risposta motoria e mentale, nonché misure del tempo di movimento, tempo di reazione, accuratezza della risposta e impulsività); Rapid Vision Information Processing (RVP; valutazione dell'attenzione sostenuta); Emotion Recognition Task (ERT; valutazione della teoria dei processi mentali); Memoria di lavoro spaziale (SWM; valutazione della memoria di lavoro spaziale: ritenzione e manipolazione delle informazioni visuospaziali, errori di strategia e memoria di lavoro); Verbal Recognition Memory (VRM; valutazione della memoria verbale e del nuovo apprendimento). La valutazione cognitiva verrà eseguita tra le 15:00 e le 15:00. e le 17:00 La valutazione psicopatologica ad ogni visita (basale, 12 settimane e 24 settimane) sarà valutata con la scala delle sindromi positive e negative (PANSS) e la scala della depressione di Calgary per la schizofrenia (CDSS). La performance sociale sarà valutata ad ogni visita con la Personal Performance Scale (PSP). Le valutazioni saranno condotte da personale addestrato che rimarrà cieco all'assegnazione del gruppo.

Verranno utilizzati modelli misti lineari per esplorare se i biomarcatori ormonali o infiammatori sono associati a cambiamenti cognitivi dopo l'intervento (CRT). Il modello testerà gli effetti fissi per l'intervento (CRT vs TAU), il tempo (visita al basale vs visita di 3 mesi) e gli ormoni studiati, nonché le loro interazioni. Gli effetti casuali saranno considerati per ogni partecipante. Verranno condotte due analisi:

1. Analisi primaria: fase parallela randomizzata (analisi intent-to-treat; CRT vs TAU; primi 3 mesi).

   Saranno inclusi tutti i partecipanti, indipendentemente dal fatto che abbiano completato o meno il CRT.

2. Analisi secondaria: modifiche pre-post in CRT (analisi per protocollo; solo CRT; 3 mesi).

Questa analisi secondaria includerà un sottogruppo di pazienti che hanno completato almeno un terzo delle sessioni CRT. Per questa analisi, verranno raggruppati quei pazienti che ricevono CRT nella prima ondata (fase parallela randomizzata) o nella seconda ondata (dopo il crossover).