Biomarkery hormonalne i zapalne oraz odpowiedź na remediację poznawczą w psychozie o niedawnym początku

Dysfunkcja poznawcza jest podstawową cechą schizofrenii, której doświadcza około 75% pacjentów. Może wystąpić we wczesnych stadiach psychozy i zwykle nie ulega zmianie pomimo pozytywnej remisji objawów. Funkcje poznawcze na początku psychozy są tym, co najsilniej prognozuje gorsze długoterminowe ogólne funkcjonowanie, a także gorszą funkcjonalność w obszarach społecznych i zawodowych. Terapia remediacyjna poznawcza (CRT) to interwencja ukierunkowana na deficyt poznawczy z wykorzystaniem naukowych zasad uczenia się, której ostatecznym celem jest poprawa wyników funkcjonalnych. Wykazano, że ma znaczący wpływ na funkcje poznawcze przy średnich rozmiarach efektu. Niektóre badania wykazały poprawę u pacjentów z psychozą o niedawnym początku, zgłaszających umiarkowany lub duży wpływ na wyniki poznawcze, takie jak pamięć werbalna i robocza, zdolności wzrokowo-przestrzenne, funkcjonowanie psychospołeczne, rozwiązywanie problemów lub funkcjonowanie wykonawcze.

Chociaż CRT jest skutecznym podejściem, istnieją dane wskazujące, że 25-44% uczestników otrzymujących tę interwencję nie ulegnie poprawie. Do tej pory tylko ograniczona liczba badań dotyczyła potencjalnych biomarkerów, które mogłyby przewidywać odpowiedź na leczenie. Hormony i markery stanu zapalnego są potencjalnymi biomarkerami, które mogą łagodzić odpowiedź na CRT, ponieważ odgrywają ważną rolę w funkcjach poznawczych w populacjach psychiatrycznych i niepsychiatrycznych. Wcześniejsze badania sugerowały, że hormony osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (np. kortyzol), prolaktyna, hormony tarczycy i markery stanu zapalnego są związane z wydajnością poznawczą.

Zrekrutowanych zostanie dwudziestu ośmiu pacjentów z psychozą o niedawnym początku w wieku od 18 do 40 lat iz chorobą trwającą krócej niż 3 lata. Zaburzenia psychotyczne będą obejmować następującą diagnozę DSM-IV: schizofrenia, zaburzenie schizoafektywne, zaburzenie afektywne dwubiegunowe lub zaburzenie psychotyczne nieokreślone inaczej. Pacjenci będą rekrutowani z Oddziału Wczesnej Interwencji Szpitala Universitari Parc Taulí Sabadell (Hiszpania). Wszyscy uczestnicy będą pacjentami ambulatoryjnymi ze stabilną chorobą (<4 punkty w każdym pozytywnym elemencie Skali Syndromu Pozytywnego i Negatywnego (PANSS) i będącymi na leczeniu pozaszpitalnym przez co najmniej 4 tygodnie).

Przeprowadzone zostanie randomizowane, krzyżowe badanie kliniczne: jedna grupa najpierw otrzyma skomputeryzowaną CRT (n=14) przez trzy miesiące, a druga grupa otrzyma leczenie jak zwykle (TAU) na Oddziale Wczesnej Interwencji (n=14). Następnie pacjenci zmienią ramiona, aby otrzymać alternatywną interwencję.

Interwencja będzie polegać na skomputeryzowanym CRT za pomocą oprogramowania Neuropersonal Trainer (Fernandez-Gonzalo i in. 2015). Obejmuje to dwa moduły rehabilitacyjne: 1) moduł poznawczy, który dotyczy następujących domen poznawczych: skupienie, selektywność i podzielność uwagi; pamięć werbalna, przestrzenna, wzrokowa i robocza; i funkcje wykonawcze, w tym hamowanie, sekwencjonowanie i planowanie; oraz 2) moduł poznania społecznego, który umożliwia pracę nad różnymi aspektami przetwarzania emocjonalnego, teorią umysłu i uprzedzeniami poznawczymi poprzez 43 zadania multimedialne. Oba moduły mają różne poziomy złożoności. Każda sesja CRT będzie dostosowana indywidualnie do potrzeb poznawczych każdego pacjenta przez eksperta neuropsychologa. Specjalista może dostosować poziom trudności w każdej sesji terapeutycznej w oparciu o wyjściowy profil poznawczy uczestnika i wykonanie zadania w poprzednich sesjach terapeutycznych. Neuropsycholog będzie prowadził sesje, zapewniając zrozumienie różnych zadań i indywidualnie szkoląc każdego pacjenta, aby osiągnąć właściwą wydajność.

Poranna próbka krwi na czczo (pobrana między 8:00 a 10:00) zostanie pobrana od wszystkich uczestników na początku badania, po 12 tygodniach i po 24 tygodniach obserwacji, w celu oznaczenia poziomu kortyzolu, prolaktyny, hormonów osi podwzgórze-przysadka-tarczyca (tarczyca -hormon stymulujący [TSH] i wolna tyroksyna [F-T4]) oraz markery stanu zapalnego (IL-6, TNF-alfa, liczba leukocytów). Próbki śliny będą pobierane w celu zbadania pomiarów osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (reakcja przebudzenia kortyzolu, okołodobowe nachylenie kortyzolu, poziomy kortyzolu podczas oceny poznawczej) podczas każdej wizyty (poziom wyjściowy, tydzień 12 i tydzień 24).

Powtarzane pomiary w tych samych punktach czasowych zostaną uzyskane za pomocą baterii neuropoznawczej opartej na baterii poznawczej CANTAB dla schizofrenii, która obejmuje 8 zadań poznawczych: Zadanie przełączania uwagi (AST; ocena latencji uwagi i reakcji); One Touch Stockings of Cambridge (OTS; ocena funkcji wykonawczych: planowanie przestrzenne i pamięć robocza); Paired Associates Learning (PAL; ocena pamięci wzrokowej i nowej nauki); Czas reakcji (RTI; ocena czasu reakcji: prędkości reakcji motorycznych i umysłowych, a także miary czasu ruchu, czasu reakcji, trafności reakcji i impulsywności); Szybkie przetwarzanie informacji wizyjnych (RVP; ocena ciągłej uwagi); Emotion Recognition Task (ERT; ocena teorii procesów umysłowych); Przestrzenna pamięć robocza (SWM; ocena przestrzennej pamięci roboczej: zatrzymywanie i manipulowanie informacjami wzrokowo-przestrzennymi, strategia i błędy pamięci roboczej); Verbal Recognition Memory (VRM; ocena pamięci werbalnej i nowej nauki). Ocena funkcji poznawczych zostanie przeprowadzona między godziną 15:00. i 17:00 Ocena psychopatologiczna podczas każdej wizyty (początkowa, 12 tygodni i 24 tygodnie) będzie oceniana za pomocą Skali Zespołów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) oraz Skali Depresji Calgary dla Schizofrenii (CDSS). Wyniki społeczne będą oceniane podczas każdej wizyty za pomocą Personal Performance Scale (PSP). Oceny będą przeprowadzane przez przeszkolony personel, który pozostanie ślepy na zadania grupowe.

Liniowe modele mieszane zostaną wykorzystane do zbadania, czy biomarkery hormonalne lub zapalne są związane ze zmianami poznawczymi po interwencji (CRT). Model przetestuje stałe efekty interwencji (CRT vs TAU), czas (wizyta wyjściowa vs wizyta 3-miesięczna) oraz badane hormony, a także ich interakcje. Losowe efekty będą brane pod uwagę dla każdego uczestnika. Przeprowadzone zostaną dwie analizy:

1. Analiza pierwotna: randomizowana faza równoległa (analiza zgodnego z zamiarem leczenia; CRT vs TAU; pierwsze 3 miesiące).

   Wszyscy uczestnicy zostaną uwzględnieni, niezależnie od tego, czy ukończyli CRT, czy nie.

2. Analiza wtórna: zmiany w CRT przed i po (analiza na podstawie protokołu; tylko CRT; 3 miesiące).

Ta wtórna analiza obejmie podgrupę pacjentów, którzy ukończyli co najmniej jedną trzecią sesji CRT. Na potrzeby tej analizy zostaną pogrupowani pacjenci otrzymujący CRT w ramach pierwszej fali (randomizowana faza równoległa) lub drugiej fali (po przejściu na drugą stronę).