Biomarcadores hormonais e inflamatórios e resposta à remediação cognitiva na psicose de início recente

A disfunção cognitiva é uma característica central da esquizofrenia experimentada por aproximadamente 75% dos pacientes. Pode ocorrer nos estágios iniciais da psicose e geralmente permanece inalterado, apesar da remissão positiva dos sintomas. A função cognitiva no início da psicose é o que mais prediz pior funcionamento geral a longo prazo, bem como pior funcionalidade nas áreas sociais e ocupacionais. A terapia de remediação cognitiva (TRC) é uma intervenção que visa o déficit cognitivo usando princípios científicos de aprendizagem com o objetivo final de melhorar os resultados funcionais. Foi demonstrado que tem um impacto significativo na cognição com tamanhos de efeito médios. Alguns estudos mostraram melhorias em pacientes com psicose de início recente, relatando efeitos moderados a grandes nos resultados cognitivos, como memória verbal e de trabalho, capacidade visuoespacial, funcionamento psicossocial, resolução de problemas ou funcionamento executivo.

Embora a CRT seja uma abordagem eficaz, há dados que mostram que 25-44% dos participantes que recebem esta intervenção não vão melhorar. Até o momento, apenas um número limitado de estudos considerou potenciais biomarcadores que poderiam prever a resposta ao tratamento. Hormônios e marcadores inflamatórios são potenciais biomarcadores que podem moderar a resposta à TRC porque desempenham papéis importantes na função cognitiva em populações psiquiátricas e não psiquiátricas. Estudos anteriores sugeriram que os hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (p. cortisol), prolactina, hormônios tireoidianos e marcadores inflamatórios estão associados ao desempenho cognitivo.

Serão recrutados 28 pacientes com psicose de início recente, com idade entre 18 e 40 anos e menos de 3 anos de duração da doença. Os transtornos psicóticos incluirão os seguintes diagnósticos do DSM-IV: esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtorno bipolar ou transtorno psicótico sem outra especificação. Os pacientes serão recrutados no Serviço de Intervenção Precoce do Hospital Universitari Parc Taulí Sabadell, (Espanha). Todos os participantes serão pacientes ambulatoriais com doença estável (<4 pontos em cada item positivo da Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) e em tratamento comunitário por pelo menos 4 semanas).

Será realizado um ensaio clínico randomizado cruzado: um grupo receberá inicialmente TRC computadorizada (n=14) por três meses, e o outro grupo receberá tratamento usual (TAU) no Serviço de Intervenção Precoce (n=14). Posteriormente, os pacientes trocarão de braço para receber uma intervenção alternativa.

A intervenção consistirá em um CRT computadorizado através do software Neuropersonal Trainer (Fernandez-Gonzalo et al. 2015). Inclui dois módulos de reabilitação: 1) o Módulo de Cognição, que aborda os seguintes domínios cognitivos: atenção sustentada, seletiva e dividida; memória verbal, espacial, visual e de trabalho; e funções executivas, incluindo inibição, sequência e planejamento; e 2) o Módulo de Cognição Social, que permite trabalhar diferentes aspectos do processamento emocional, teoria da mente e vieses cognitivos por meio de 43 tarefas multimídia. Ambos os módulos têm diferentes níveis de complexidade. Cada sessão de TRC será individualizada de acordo com as necessidades cognitivas de cada paciente por um neuropsicólogo especialista. O profissional pode ajustar o nível de dificuldade em cada sessão de tratamento com base no perfil cognitivo basal do participante e no desempenho de suas tarefas em sessões de tratamento anteriores. O neuropsicólogo orientará as sessões, assegurando a compreensão das diferentes tarefas e treinando individualmente cada paciente para atingir o desempenho correto.

Uma amostra de sangue matinal em jejum (coletada entre 8h e 10h) será obtida de todos os participantes no início, 12 semanas e 24 semanas de acompanhamento, para determinação de cortisol, prolactina, hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (tireoide -hormônio estimulante [TSH] e tiroxina livre [F-T4]) e marcadores inflamatórios (IL-6, TNF-alfa, contagem de leucócitos). Amostras de saliva serão coletadas para explorar as medidas do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (resposta ao despertar do cortisol, inclinação circadiana do cortisol, níveis de cortisol na avaliação cognitiva) em cada visita (linha de base, semana 12 e semana 24).

Medidas repetidas nos mesmos pontos temporais serão obtidas com uma bateria neurocognitiva baseada na bateria cognitiva CANTAB para esquizofrenia, que inclui 8 tarefas cognitivas: Tarefa de Troca de Atenção (AST; avaliando latências de atenção e resposta); One Touch Stockings of Cambridge (OTS; avaliação do funcionamento executivo: planejamento espacial e memória de trabalho); Paired Associates Learning (PAL; avaliação da memória visual e novas aprendizagens); Tempo de Reação (RTI; avaliação do tempo de reação: velocidade de resposta motora e mental, bem como medidas de tempo de movimento, tempo de reação, precisão de resposta e impulsividade); Processamento de Informações de Visão Rápida (RVP; avaliação da atenção sustentada); Tarefa de Reconhecimento de Emoção (ERT; avaliação dos processos da teoria da mente); Memória de Trabalho Espacial (SWM; avaliação da Memória de Trabalho Espacial: retenção e manipulação de informação visuoespacial, estratégia e erros de memória de trabalho); Memória de Reconhecimento Verbal (VRM; avaliação da memória verbal e novas aprendizagens). A avaliação cognitiva será realizada entre as 15 horas. e 17h A avaliação psicopatológica em cada visita (linha de base, 12 semanas e 24 semanas) será avaliada com a Escala de Síndromes Positivas e Negativas (PANSS) e a Escala Calgary de Depressão para Esquizofrenia (CDSS). O desempenho social será avaliado a cada visita com a Escala de Desempenho Pessoal (PSP). As avaliações serão conduzidas por pessoal treinado que permanecerá cego para a atribuição do grupo.

Modelos lineares mistos serão usados ​​para explorar se biomarcadores hormonais ou inflamatórios estão associados a alterações cognitivas após a intervenção (CRT). O modelo testará os efeitos fixos para a intervenção (CRT vs TAU), tempo (visita inicial vs visita de 3 meses) e os hormônios estudados, bem como suas interações. Efeitos aleatórios serão considerados para cada participante. Duas análises serão realizadas:

1. Análise primária: fase paralela randomizada (análise de intenção de tratar; CRT vs TAU; primeiros 3 meses).

   Todos os participantes serão incluídos, independentemente de terem concluído o CRT ou não.

2. Análise secundária: alterações pré-pós no CRT (análise por protocolo; apenas CRT; 3 meses).

Essa análise secundária incluirá um subgrupo de pacientes que completaram pelo menos um terço das sessões de CRT. Para esta análise, serão agrupados aqueles pacientes que receberam TRC na primeira onda (fase paralela randomizada) ou na segunda onda (após o cross-over).